Rezatapopt（PC14586）治疗TP53 Y220C突变晚期实体瘤的PYNNACLE II期临床试验方案：首创新型p53再激活剂的突破性研究

本文综述了Rezatapopt（PC14586）作为全球首个针对TP53 Y220C突变的首创p53再激活剂，在晚期实体瘤治疗中的II期临床试验设计。该研究通过精准靶向突变产生的疏水口袋，恢复p53抑癌功能，为缺乏有效治疗的TP53 Y220C突变患者提供新希望。试验采用多中心单臂设计，主要终点为盲态独立中心评审评估的客观缓解率（ORR），具有重要临床意义。

　　

引言

TP53基因作为人类癌症中最常突变的基因，在约59%的实体瘤中发生突变，尤其在三阴性乳腺癌、高级别浆液性卵巢癌和小细胞肺癌等侵袭性癌症亚型中更为常见。约85-90%的TP53突变为错义突变，导致全长突变p53蛋白功能丧失或改变。其中TP53 Y220C突变是关键热点突变，占所有实体瘤的约1%，该突变在DNA结合域表面形成狭窄的疏水口袋，导致p53蛋白热力学不稳定，快速解聚并丧失肿瘤抑制功能。

传统上p53突变被视为"不可成药"靶点，但近年来针对突变p53的小分子开发取得进展。Rezatapopt作为研究性、首创级、选择性p53再激活剂，特异性靶向TP53 Y220C突变，通过高亲和力结合突变蛋白，以非共价氢键作用嵌入口袋，增强疏水和范德华相互作用，使突变蛋白稳定于野生型构象，恢复p53转录活性和肿瘤抑制功能。

方法

PYNNACLE（NCT04585750）是一项I/II期、开放标签、单臂、多中心临床试验，II期部分正在招募患者，目标入组约114例患者，按肿瘤类型分为五个队列：卵巢癌（约42例）、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和其他实体瘤（各约18例）。纳入标准包括：年龄≥18岁（新加坡≥21岁，韩国≥19岁），12-17岁且体重≥40kg（仅限澳大利亚、韩国和美国）；ECOG评分0-1分；经二代测序确认的TP53 Y220C突变局部晚期或转移性实体瘤；KRAS野生型；既往接受≥1线系统治疗或不符合标准治疗资格；基线有可测量病灶。排除标准包括：已知KRAS单核苷酸变异突变；原发性中枢神经系统肿瘤；需要类固醇治疗的脑转移等。

患者接受口服Rezatapopt 2000mg每日一次与食物同服，连续21天为周期。主要终点为盲态独立中心评审评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性和药代动力学参数。

结果与讨论

该试验采用单臂篮子试验设计，基于TP53 Y220C突变的罕见性和缺乏可用靶向治疗的现状。主要分析假设真实ORR为30%，预计所有队列的95%置信区间下限将超过15%，卵巢癌队列超过12%。安全性数据来自I期剂量递增研究，显示与食物同服可减少胃肠道不良事件并提高暴露量。

局限性包括开放标签设计可能引入评估偏倚，但通过盲态独立中心评审评估主要终点和标准化方案减轻这一影响。试验遵循赫尔辛基宣言、国际人用药品注册技术协调会良好临床实践指南等国际准则。

结论

Rezatapopt代表p53 Y220C再激活领域的潜在进展，通过选择性结合突变产生的口袋，稳定内源性Y220C突变p53蛋白于野生型构象，恢复DNA结合活性和肿瘤抑制功能。临床前和临床研究显示其在TP53 Y220C突变实体瘤治疗中具有增强的特异性、效力和临床转化潜力。

该试验有望解决未满足的医疗需求，为TP53 Y220C突变且KRAS野生型的局部晚期或转移性实体瘤患者提供靶向治疗选择，特别是对那些当前标准治疗无效的患者。研究结果将通过同行评审期刊和科学会议传播，为精准肿瘤学领域提供重要证据。