ROS响应性MgO@SiO2纳米胶囊调控氧化应激治疗骨关节炎的作用与机制

本综述系统阐述了ROS响应性MgO@SiO2纳米胶囊的构建及其在骨关节炎（OA）治疗中的应用。通过SiO2包覆实现MgO纳米颗粒（NPs）的缓释，显著延长Mg2+在关节腔的滞留时间（从12小时至3-5天），并证实低浓度（5 mM）可有效清除活性氧（ROS）、抑制炎症因子（IL-6、MMP-13、COX-2）表达，从而缓解软骨退化。该研究为OA的靶向抗氧化治疗提供了新策略。

　　

引言

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨退化、滑膜炎症和软骨下骨硬化为特征的慢性退行性疾病，全球患病率约7.6%，是成人致残的主要原因之一。病理上，OA由衰老、机械应激和炎症因子过度激活导致的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过量积累驱动，引发软骨细胞铁死亡、凋亡和坏死。近年来，纳米抗氧化应激疗法因具备高比表面积、生物相容性和靶向递送等优势，成为OA治疗的新策略。镁离子（Mg²⁺）作为人体必需微量元素，可通过促进软骨细胞增殖、胶原合成及抑制线粒体ROS生成发挥软骨保护作用。然而，传统镁盐（如MgCl₂）存在关节腔清除快、需频繁给药等问题。镁氧化物纳米颗粒（MgO NPs）作为Mg²⁺载体，虽能延长释放时间，但高浓度易诱发ROS毒性，且缺乏明确的抗氧化机制。

材料与方法

纳米胶囊合成与表征

通过St?ber法合成MgO@SiO₂核壳纳米胶囊：将10 mg MgO NPs分散于乙醇-氨水混合液，滴加90 μL正硅酸乙酯，反应24小时后离心纯化。透射电镜（TEM）显示MgO NPs呈不规则形状（18.89 ± 4.58 nm），包覆后变为不规则球形（49.46 ± 5.4 nm）。能量色散谱（EDS）证实元素比例为Mg:Si:O = 1:1.6:5.5。Zeta电位在无水乙醇中从-8.5 mV（MgO NPs）变为-11.1 mV（MgO@SiO₂），X射线衍射（XRD）显示MgO晶体结构未改变。

释放动力学与细胞实验

采用ICP-OES和pH监测评估Mg²⁺释放：在PBS中，MgO@SiO₂将pH稳定维持于9.57 ± 0.05（6天），而MgO NPs迅速碱化后下降。在去离子水中，MgO@SiO₂的Mg²⁺释放延长至72小时（91.2% ± 0.3），优于MgO NPs的24小时爆发释放（92.5% ± 0.4）。体外细胞实验中，CCK-8检测显示MgO@SiO₂在<15 mM时无细胞毒性（存活率>90%），而MgO NPs在15 mM时存活率降至63.48%。通过DCFH-DA荧光探针检测ROS，发现低浓度（5 mM）MgO@SiO₂显著抑制IL-1β诱导的ROS生成（1.29倍 vs 空白组），高浓度（15 mM）则促进ROS产生。

动物实验

SD大鼠OA模型通过关节腔内注射碘乙酸钠（MIA）诱导，分组给予生理盐水、MgO NPs或MgO@SiO₂（5 mM Mg²⁺，每周注射，持续4周）。关节液采集显示MgO@SiO₂组Mg²⁺浓度在第5天仍维持0.10 ± 0.01 mg/L，显著高于MgO NPs组（0.16 ± 0.01 mg/L）。宏观和组织学评分（OARSI系统）表明MgO@SiO₂组软骨侵蚀评分降低50.23%，组织学评分从11.89 ± 0.87降至6.0 ± 0.27。ROS定量检测显示MgO@SiO₂组软骨内ROS水平降至37.67% ± 1.09，低于MgO NPs组（47.52% ± 2.0）。免疫组化证实MgO@SiO₂显著抑制IL-6、MMP-13和COX-2表达。

结果与讨论

MgO@SiO₂纳米胶囊通过SiO₂壳层实现MgO NPs的缓释，延长关节腔内Mg²⁺滞留时间（3–5天），并规避高浓度ROS毒性。低浓度（5 mM）给药通过以下机制发挥疗效：

1. 1.

   抗氧化作用：Mg²⁺抑制线粒体电子传递链（如NDUFB6、SDHC、ATP5F1）和吞噬细胞呼吸爆发，减少ROS生成；

2. 2.

   抗炎作用：下调NF-κB和Wnt通路，抑制IL-1β诱导的IL-6、MMP-13和COX-2表达；

3. 3.

   软骨保护：促进软骨细胞增殖与胶原合成，维持细胞外基质稳态。

   SiO₂壳层还通过负电位（-11.1 mV）减少软骨粘附，延缓淋巴清除，增强靶向性。该研究首次揭示MgO@SiO₂在OA中的双相浓度效应：低浓度抗氧化、高浓度促氧化，为纳米材料的设计提供了剂量优化依据。

结论

MgO@SiO₂纳米胶囊作为一种多功能ROS响应系统，通过缓释Mg²⁺和清除ROS双重机制，有效缓解OA软骨退化和炎症反应。其优异的关节滞留能力和浓度依赖性生物学效应，为OA及其他离子缺乏性关节病提供了新型治疗策略。未来需进一步研究长期生物相容性及Mg²⁺调控的具体信号通路。