格拉斯哥预后评分（GPS）作为新诊断多发性骨髓瘤患者临床预后的独立预测因子：一项865例真实世界队列研究

本刊推荐：本研究首次在大规模真实世界队列中验证格拉斯哥预后评分（GPS）对新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的预后价值。研究证实GPS通过整合C反应蛋白（CRP）和血清白蛋白水平，能独立预测总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其分层能力优于改良版（mGPS）和高敏感改良版（Hs-mGPS），为MM炎症微环境与预后关联提供临床证据。

　　

Abstract

Purpose

格拉斯哥预后评分（GPS）作为一种基于全身炎症的预后模型，通过整合C反应蛋白（CRP）和血清白蛋白水平，已在实体瘤和多种血液系统恶性肿瘤中得到广泛验证。然而，其在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中的预后价值尚不明确。本研究旨在评估GPS与NDMM患者生存结局之间的关联。

Patients and Methods

研究回顾性分析了865例NDMM患者的真实世界队列。根据GPS进行分层，采用Kaplan-Meier分析评估总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。使用Cox比例风险模型调整混杂因素后确定GPS的独立预后意义。为比较GPS与其两种改良版本（改良格拉斯哥预后评分mGPS和高敏感改良格拉斯哥预后评分Hs-mGPS）的预后分层能力，应用相同方法进行评估。定量比较采用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）值。

Results

较高GPS与NDMM患者较差的OS和PFS显著相关。多变量分析证实，在调整疾病分期和其他临床变量后，GPS仍是独立预后因素。此外，GPS评分升高的患者呈现更晚期的疾病阶段，表现为更高的Durie-Salmon分期和国际分期系统（ISS）分级。GPS展现出优于mGPS和Hs-mGPS的预后分层能力。

Conclusion

诊断时的基线GPS是独立预后因素，与MM患者生存期负相关，可作为初级医疗评估中风险分层的补充工具。

Introduction

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性血液恶性肿瘤，以恶性浆细胞在骨髓中单克隆增殖和异常单克隆免疫球蛋白产生为特征。作为高收入国家中第二常见的血液癌症，MM全球发病率呈上升趋势，约为每年每10万人6-7例。

尽管蛋白酶体制制剂、免疫调节药物、CD38靶向抗体、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体及免疫检查点抑制剂等新药应用显著改善了患者生存期，但多数患者仍会经历复发或疾病进展，因此MM仍被认为不可治愈。风险分层对个体化精准治疗至关重要。目前临床使用的分期系统包括Durie-Salmon（DS）分期、国际分期系统（ISS）、修订版ISS（R-ISS）和梅奥骨髓瘤分层与风险适应治疗（mSMART），但即使最广泛应用的R-ISS其预测能力仍有限。

格拉斯哥预后评分（GPS）是反映体内炎症程度的简易指标，包含CRP和血清白蛋白两个生物标志物。CRP作为急性期蛋白反映全身炎症水平，其血清浓度与多种癌症预后负相关，受IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子调控。低白蛋白血症则与不良生存相关。GPS评分范围0-2分，CRP>10mg/L或白蛋白<35g/L各计1分。其改良版本mGPS排除低白蛋白血症单独作为评分因素，Hs-mGPS采用更敏感的CRP临界值（3mg/L）以增强预后价值。

既往研究证实GPS在非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌等肿瘤中具有预测能力，但在MM中的预后价值尚未验证。鉴于免疫和炎症反应参与MM进展，本研究旨在大型NDMM人群中验证GPS的预后价值。

Patients and Methods

Patient Selection

本研究回顾性收集2001年7月至2021年8月期间865例NDMM患者的临床和实验室数据。纳入标准包括：年龄≥18岁；符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准；接受抗肿瘤治疗；治疗前具备完整基线数据。排除标准包括：合并其他肿瘤疾病；在本中心诊断前已接受抗肿瘤治疗；未接受任何抗肿瘤治疗；诊断其他浆细胞疾病；缺乏足够基线数据。根据诊断时GPS将患者分为GPS-0、GPS-1和GPS-2三组。

主要终点为总生存期（OS），定义为从诊断日期至任何原因死亡或末次随访时间；无进展生存期（PFS）定义为从诊断至根据IMWG标准疾病进展、任何原因死亡或末次随访的时间间隔。

GPS/mGPS/Hs-mGPS Calculation

评分标准如表1所示。GPS根据CRP>10mg/L和白蛋白<35g/L进行评分；mGPS仅基于CRP升高评分；Hs-mGPS采用CRP>3mg/L的临界值。

Statistical Analysis

分类变量采用卡方检验分析。通过Kaplan-Meier曲线和Log rank检验评估GPS与生存结局的关系。采用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。通过时间依赖性ROC曲线的AUC值评估各评分系统性能。p<0.05视为统计学显著。所有分析使用R 4.3.1完成。

Results

Patient Characteristics

共865例合格患者纳入研究。中位年龄60岁，83.5%患者诊断时超过50岁。60.2%为男性，89.2%患者体能状态良好（ECOG PS 0~1）。诊断时中位GPS为1，GPS-0、GPS-1和GPS-2组分别有402、343和120例患者。

高GPS患者更可能具有较差体能状态（ECOG PS≥2比例：6.2% vs 12.8% vs 20.0%，p<0.001）、更高DS分期（DS III期比例：65.2% vs 79.6% vs 85.0%，p<0.001）和更高ISS分期（ISS III期比例：29.6% vs 46.6% vs 60.0%，p<0.001）。高GPS组患者β2微球蛋白水平更低（β2-MG≤3.5g/L比例：38.1% vs 66.5% vs 80.0%，p<0.001）、LDH水平更高（LDH>265U/L比例：7.5% vs 12.5% vs 23.3%，p<0.001）。高GPS组更常出现肾功能损害（肌酐高于正常上限比例：20.1% vs 29.7% vs 43.3%，p<0.001），但髓外疾病发生率较低（EMD比例：26.6% vs 20.7% vs 15.8%，p=0.024）。12.5%患者接受移植治疗，化疗方案包括蛋白酶体制剂为基础（29.4%）、免疫调节药物为基础（23.3%）、联合方案（23.7%）和其他化疗（23.6%）。

Baseline GPS Correlated with Survival Outcomes in Kaplan-Meier Analysis

研究中位随访时间47个月。全体患者中位OS为58个月（95%CI，53-66），中位PFS为35个月（95%CI，30-39）。GPS-0、GPS-1和GPS-2组5年OS率分别为56.6%、42.2%和37.9%；5年PFS率分别为39.8%、32.7%和24.3%。

Kaplan-Meier生存曲线显示，基线GPS越高，生存结局越差（中位OS：77个月 vs 48个月 vs 44个月，p<0.001；中位PFS：42个月 vs 27个月 vs 24个月，p<0.001）。曲线呈现明显分层趋势，相邻曲线间交叉较少。

Baseline GPS Serves as an Independent Prognostic Factor of PFS and OS in Univariate and Multivariate Analyses

单变量分析显示GPS与OS和PFS显著相关（OS：HR 1.721，95%CI 1.394-2.125，p<0.001；PFS：HR 1.487，95%CI 1.233-1.794，p<0.001）。多变量分析证实基线GPS是NDMM患者OS和PFS的独立预后因素（OS：HR 1.290，95%CI 1.025-1.623，p=0.030；PFS：HR 1.245，95%CI 1.017-1.524，p=0.034）。

其他独立风险因素包括较差ECOG PS（OS：HR 1.842，95%CI 1.399-2.425，p<0.001；PFS：HR 1.558，95%CI 1.197-2.027，p<0.001）、未接受移植（OS：HR 0.578，95%CI 0.387-0.862，p=0.007；PFS：HR 0.693，95%CI 0.505-0.953，p=0.024）和LDH>265U/L（OS：HR 1.838，95%CI 1.402-2.410，p<0.001；PFS：HR 1.891，95%CI 1.471-2.432，p<0.001）。值得注意的是，临床广泛使用的DS分期和ISS仅在单变量分析中显示组间差异，在多变量分析中无显著意义。

GPS Has Better Predictive Value Than mGPS and Hs-mGPS

通过Kaplan-Meier曲线比较三种评分系统的预后分层能力发现，虽然mGPS和Hs-mGPS各组间OS和PFS存在统计学显著差异（mGPS：OS p<0.001，PFS p=0.003；Hs-mGPS：OS p<0.001，PFS p=0.002），但其生存曲线相邻曲线间距离更近、交叉更频繁。成对比较显示mGPS相邻类别间（0 vs 1，1 vs 2）无显著预后差异。Hs-mGPS评分0与1的PFS曲线显著重叠（p=0.882），表明其区分低危与中危亚组的能力不足。

时间依赖性ROC曲线分析显示，除3年OS的AUC值（GPS:58.41% vs Hs-mGPS:58.46%）外，GPS在所有时间点的OS和PFS预测中均获得高于mGPS和Hs-mGPS的AUC值。mGPS和Hs-mGPS的AUC值随时间推移下降更显著。

短期（1年）生存预测中GPS未见显著优势（OS：GPS vs mGPS p=0.092，GPS vs Hs-mGPS p=0.480；PFS：GPS vs mGPS p=0.105，GPS vs Hs-mGPS p=0.177）。而长期（5年）生存预后中GPS表现出显著更优的判别能力，尤其在PFS预测中（OS：GPS vs mGPS p=0.002，GPS vs Hs-mGPS p=0.094；PFS：GPS vs mGPS p=0.035，GPS vs Hs-mGPS p=0.021）。综合评估表明GPS具有更优的临床结局分层预测效度。

Discussion

本研究首次在大型真实世界队列中验证GPS对NDMM患者的预后价值，发现较高GPS与较差OS和PFS显著相关，且经多变量调整后仍保持独立预后意义。

研究发现延伸了既往关于炎症与NDMM不良预后关联的机制研究。升高的炎症介质（包括CRP、IL-18和IL-17）通过抑制CD8⁺T细胞功能和诱导髓系来源抑制细胞（MDSCs）等多途径促进疾病进展。基于这些机制，多种炎症指标预后模型（如CRP、LDH和免疫细胞比率）被开发，这些模型相比传统ISS和R-ISS展现出更好的风险分层能力。

GPS作为基于全身炎症反应的预后评估模型，整合血清CRP和白蛋白水平，是多种常见实体瘤最有用的预后模型之一。近期研究也表明GPS是弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤等血液恶性肿瘤的独立预后因素。本研究进一步扩展了这些观察结果，发现GPS升高患者疾病分期更晚，表明白炎症微环境与疾病负荷和进展密切相关。

更重要的是，原始GPS比其两个改良版本具有更好的预后预测价值。mGPS和Hs-mGPS评分规则中，在识别低危患者时排除低白蛋白血症的作用，可能导致仅表现为低白蛋白血症但CRP未升高的中危患者被错误分类到低危组。在本队列GPS-1患者中，超过70%被mGPS归类为低危组。低白蛋白血症的排除导致低危与中危组曲线重叠。且mGPS分层框架下仅25.1%患者被归入中/高危组，多数患者被分配至低危组，削弱了其预后分层能力。Hs-mGPS采用更严格CRP阈值，在一定程度上增强了对中高危组的识别能力，可能具有识别特殊预后患者的潜力，但仍无法区分中危与低危组。综合表明优化CRP和白蛋白阈值可能显著增强这些易得生物标志物的预后性能。

除预后影响外，GPS具有可操作的临床重要性且评估快速。GPS仅需CRP和血清白蛋白两个易得临床标志物即可完成风险评估，相比广泛使用的R-ISS具有优势。计算R-ISS需要细胞遗传学诊断，导致一定延迟，而GPS组分在初始采血范围内即可获得。且R-ISS收集的生物标志物代表全身炎症活动度的能力较差，而GPS能反映机体炎症状态。

考虑到全身炎症水平在MM肿瘤发生和进展过程中经历动态演变，GPS有潜力作为MM的动态预后模型。因其数据可及性，动态监测GPS简单可行。既往研究证实GPS及其改良版本的动态变化对其他某些癌症的疾病进展具有预测能力。但本研究仅收集了治疗前基线GPS值。未来工作将收集多个时间点（包括治疗后缓解和疾病进展时）的GPS值，整合这些连续GPS值与治疗反应、生存状态和其他临床变量，全面探索GPS作为动态预后模型的潜力。

研究存在若干局限性：单中心回顾性研究存在选择偏倚，结果需多中心前瞻性研究验证；跨越较大时间范围的回顾性研究中，地区治疗方案差异和个体治疗差异可能导致生存结局差异；未纳入细胞遗传学数据。因入组患者初诊时间跨度大，许多患者未进行FISH或其他细胞遗传学检测。GPS与高危细胞遗传学结果是否存在关联，以及GPS与细胞遗传学数据结合是否展现更好预后分层能力，需未来研究阐明。

Conclusion

诊断时的基线GPS是独立预后因素，与MM患者生存期负相关，可作为初级医疗评估中风险分层的补充工具。

Ethics Approval and Informed Consent

本研究获得中山大学肿瘤防治中心机构伦理委员会批准。根据伦理委员会规定，免除知情同意的标准包括：所有人标本和数据为既往收集并妥善保存；所有纳入患者无法联系；研究不涉及个人隐私或商业利益风险；所有纳入患者既往已提供知情同意授权捐赠材料及相关信息用于所有医学研究目的。因属回顾性研究且所有纳入患者无法联系，免除知情同意要求，不会对参与者权利或健康产生不利影响，患者数据保密处理。本研究遵循赫尔辛基宣言进行。

Disclosure

作者声明本工作无利益冲突。

Data Sharing Statement

本研究数据可根据合理要求从通讯作者杨亮处获取。