格拉斯哥预后评分（GPS）在新诊断多发性骨髓瘤中的独立预后价值：一项865例患者的真实世界研究

本研究首次在大规模新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）队列中验证格拉斯哥预后评分（GPS）的独立预后意义。研究发现基线GPS升高与患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著缩短相关，且其预测效能优于改良版（mGPS）和高敏感改良版（Hs-mGPS）。GPS通过整合C反应蛋白（CRP）和血清白蛋白水平，为NDMM风险分层提供了简便有效的炎症模型补充工具。

　　

Abstract

Purpose

格拉斯哥预后评分（Glasgow Prognostic Score, GPS）作为一种基于全身性炎症的预后模型，通过整合C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和血清白蛋白水平，已在多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤中得到广泛验证。然而，其在新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma, NDMM）中的预后价值尚不明确。本研究旨在评估GPS与NDMM患者生存结局之间的关联。

Patients and Methods

研究回顾性分析了865例NDMM患者的真实世界队列。根据GPS对患者进行分层，并通过Kaplan-Meier分析评估总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。采用Cox比例风险模型调整混杂因素后确定GPS的独立预后意义。为比较GPS与其两种改良版本（改良格拉斯哥预后评分, mGPS；高敏感改良格拉斯哥预后评分, Hs-mGPS）的预后分层能力，应用相同方法进行分析，并利用时间依赖性受试者操作特征曲线（Receiver Operating Characteristic, ROC）分析得出的曲线下面积（area under the curve, AUC）值进行定量比较。

Results

较高的GPS与NDMM患者较差的OS和PFS显著相关。多变量分析证实，在调整疾病分期和其他临床变量后，GPS仍是一个独立预后因素。此外，GPS评分升高的患者疾病分期更晚，表现为更高的Durie-Salmon分期和国际分期系统（International Staging System, ISS）分期。且GPS的预后分层能力优于mGPS和Hs-mGPS。

Conclusion

诊断时的基线GPS是一个独立预后因素，与多发性骨髓瘤患者生存期负相关，可能作为初级医疗评估中风险分层的补充工具。

Keywords

multiple myeloma, survival, inflammation model, prognosis

Introduction

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）是一种异质性血液恶性肿瘤，以恶性浆细胞在骨髓中单克隆增殖和异常单克隆免疫球蛋白产生为特征。作为高收入国家中第二常见的血液癌症，MM的全球发病率呈上升趋势，约为每年每10万人6-7例。

尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、CD38靶向抗体、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体及免疫检查点抑制剂等新药的应用显著改善了MM患者的生存预期，但大多数患者仍会经历疾病复发或进展，因此MM仍被认为是一种不可治愈的疾病。风险分层对于实现个体化精准治疗至关重要。目前使用的分期系统包括Durie-Salmon（DS）分期、国际分期系统（ISS）、修订版国际分期系统（R-ISS）和梅奥骨髓瘤分层及风险适应治疗（mSMART）等，但即使是应用最广泛的R-ISS，其预测生存或分层能力仍有限。因此，迫切需要一种便捷且能提高预后准确性和敏感性的新分期系统。

格拉斯哥预后评分（GPS）是一个简单的炎症指数，包含CRP和血清白蛋白两个生物标志物。CRP是一种急性期蛋白，反映全身炎症水平，其血清浓度与多种癌症的预后负相关，可能受IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子调节。低白蛋白血症则与较差的生存机会相关。GPS评分范围为0-2分，CRP>10mg/L和白蛋白<35g/L各计1分。其改良版本mGPS仅基于CRP水平评分，而Hs-mGPS采用更敏感的CRP截断值（3mg/L），被证明能增强mGPS的预后价值。

先前研究已证实GPS在非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌等多种癌症中具有预测生存的能力，但在MM中的预后价值尚未得到验证。考虑到免疫和炎症反应促进MM进展，本研究假设GPS也可能适用于MM的预后预测，旨在大型NDMM人群中验证GPS的预后价值。

Patients and Methods

Patient Selection

本研究回顾性收集并分析了2001年7月至2021年8月期间865例NDMM患者的临床和实验室数据。纳入标准包括：年龄≥18岁；根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准新诊断为多发性骨髓瘤；所有患者均接受抗肿瘤治疗；治疗前有完整的基线临床和实验室数据。排除标准包括：诊断为MM并合并其他肿瘤疾病；在本中心诊断前已接受抗肿瘤治疗；诊断后未接受任何抗肿瘤治疗；诊断为其他浆细胞疾病（如华氏巨球蛋白血症、原发性AL淀粉样变性、系统性轻链沉积病）；缺乏足够基线数据。根据诊断时GPS将患者分为三个亚组：GPS-0、GPS-1和GPS-2。

主要终点为总生存期（OS），定义为从诊断日期到任何原因死亡日期或末次随访时间；无进展生存期（PFS）定义为从诊断日期到根据IMWG标准疾病进展、任何原因死亡或末次随访的时间间隔。

GPS/mGPS/Hs-mGPS Calculation

表1展示了GPS、mGPS和Hs-mGPS的具体评分规则。

Statistical Analysis

所有临床和实验室数据以分类变量呈现，并通过卡方检验进行分析。为评估基线GPS/mGPS/Hs-mGPS与生存结局（OS和PFS）的关系，绘制Kaplan-Meier曲线并通过Log rank检验进行比较。通过Kaplan-Meier分析获取中位随访时间、中位OS、中位PFS、5年OS率和5年PFS率。使用Cox比例风险模型进行OS和PFS的单变量（UVA）和多变量（MVA）分析。通过时间依赖性ROC分析在1年、3年和5年时间点的曲线下面积（AUC）值评估各GPS变体的性能。双侧p值<0.05认为具有统计学意义。所有统计分析使用R 4.3.1进行。

Results

Patient Characteristics

共865例符合条件患者纳入研究。患者特征见表2。中位年龄60岁，83.5%诊断时年龄>50岁，60.2%为男性，89.2%患者体能状态良好（ECOG PS 0~1）。

诊断时中位GPS为1，基线GPS为0、1、2的患者分别有402例、343例和120例。高GPS患者更可能具有较差的体能状态（ECOG PS≥2（GPS 0至2）：6.2% vs 12.8% vs 20.0%，p<0.001）、更高的DS分期（DS III期比例（GPS 0至2）：65.2% vs 79.6% vs 85.0%，p<0.001）和更高的ISS分期（ISS III期比例（GPS 0至2）：29.6% vs 46.6% vs 60.0%，p<0.001）。高GPS基线患者具有较低的β2微球蛋白（β2-MG≤3.5g/L（GPS 0至2）：38.1% vs 66.5% vs 80.0%，p<0.001）和较高的LDH水平（LDH>265U/L（GPS 0至2）：7.5% vs 12.5% vs 23.3%，p<0.001）。与低GPS组相比，高GPS组更易出现肾功能损害，表现为肌酐水平升高（CRE>正常上限（GPS 0至2）：20.1% vs 29.7% vs 43.3%，p<0.001）。但高GPS患者较少合并髓外疾病（EMD比例（GPS 0至2）：26.6% vs 20.7% vs 15.8%，p=0.024）。后续治疗中，12.5%患者接受移植，化疗方案包括蛋白酶体抑制剂为基础方案（29.4%）、免疫调节药物为基础方案（23.3%）、蛋白酶体和免疫调节药物联合方案（23.7%）及其他化疗（23.6%）。

Baseline GPS Correlated with Survival Outcomes in Kaplan-Meier Analysis

首先评估三个亚组患者生存结局与基线GPS的关系。研究中位随访时间47个月。所有865例患者中位OS为58个月（95% CI, 53–66），中位PFS为35个月（95% CI, 30–39），如图1所示。基线GPS为0、1、2患者的5年OS分别为56.6%、42.2%和37.9%，5年PFS分别为39.8%、32.7%和24.3%。

将GPS作为分类变量构建Kaplan-Meier生存曲线，并通过Log rank检验比较三个GPS亚组间的OS和PFS，确认基线GPS越高，生存结局越差（中位OS（GPS 0至2）：77个月（95% CI, 63–138） vs 48个月（95% CI, 42–60） vs 44个月（95% CI, 31–62），p<0.001；中位PFS（GPS 0至2）：42个月（95% CI, 36–55） vs 27个月（95% CI, 23–38） vs 24个月（95% CI, 17–36），p<0.001；图2）。

Baseline GPS Serves as an Independent Prognostic Factor of PFS and OS in Univariate and Multivariate Analyses

表3和表4展示了通过Cox回归分析得出的多个变量（包括GPS）与生存结局（PFS和OS）的相关性，包括单变量和多变量评估。UVA中，GPS与OS和PFS均显著相关（OS: HR 1.721 (95% CI 1.394–2.125), p<0.001, 表3; PFS: HR 1.487 (95% CI 1.233–1.794), p<0.001, 表4）。后续MVA显示，基线GPS是NDMM患者OS和PFS的独立预后因素（OS: HR 1.290 (95% CI 1.025–1.623), p=0.030, 表3; PFS: HR 1.245 (95% CI 1.017–1.524), p=0.034, 表4）。除GPS外，ECOG PS差（OS: HR 1.842 (95% CI 1.399–2.425), p<0.001, 表3; PFS: HR 1.558 (95% CI 1.197–2.027), p<0.001, 表4）、未接受移植（OS: HR 0.578 (95% CI 0.387–0.862), p=0.007, 表3; PFS: HR 0.693 (95% CI 0.505–0.953), p=0.024, 表4）和LDH>265U/L（OS: HR 1.838 (95% CI 1.402–2.410), p<0.001, 表3; PFS: HR 1.891 (95% CI 1.471–2.432), p<0.001, 表4）也是MVA中OS和PFS的独立风险因素。但广泛使用的DS分期和ISS仅在UVA中显示组间差异，在MVA中无显著性（表3和表4）。

GPS Has Better Predictive Value Than mGPS and Hs-mGPS

为比较GPS、mGPS和Hs-mGPS的预测能力，分别生成按mGPS和Hs-mGPS分层的Kaplan-Meier曲线，并通过Log rank检验评估组间差异。图3A和B展示了GPS的生存曲线。尽管按mGPS（OS: p<0.001; PFS: p=0.003; 图3C和D）和Hs-mGPS（OS: p<0.001; PFS: p=0.002; 图3E和F）分层的亚组间存在总体显著差异，但mGPS和Hs-mGPS的生存曲线在相邻曲线间距离更近、交叉更频繁。后续两两比较显示，mGPS相邻类别（0 vs 1, 1 vs 2）在OS或PFS分析中无显著预后差异（图3C和D），表明mGPS的预测性能次于GPS或Hs-mGPS。如图3F所示，Hs-mGPS评分0和1的PFS曲线显著重叠（p=0.882），表明Hs-mGPS区分低危和中危亚组的能力受损。同时，GPS区分中危和高危亚组的能力也有限，但相应生存曲线呈现明显分离趋势且交叉极少（图3A和B）。

随后构建了GPS、mGPS和Hs-mGPS的时间依赖性ROC曲线，并计算相应AUC值（图4）。除3年OS的AUC值（GPS: 58.41% vs Hs-mGPS: 58.46%）外，GPS在所有其他时间点的OS和PFS预测中均获得比mGPS和Hs-mGPS更高的AUC值（图4）。此外，mGPS和Hs-mGPS的AUC值随时间推移比GPS下降更显著。为比较GPS、mGPS和Hs-mGPS对短期和长期生存的预后准确性，选择1年和5年ROC曲线进行后续比较分析（图5）。对于短期生存预测，GPS未显示出显著优于mGPS或Hs-mGPS的优势（OS: GPS vs mGPS: p=0.092; GPS vs Hs-mGPS: p=0.480; PFS: GPS vs mGPS: p=0.105; GPS vs Hs-mGPS: p=0.177; 图5A和B）。相反，对于长期生存预后，GPS表现出显著更优的区分能力，尤其在PFS预测中（OS: GPS vs mGPS: p=0.002; GPS vs Hs-mGPS: p=0.094; PFS: GPS vs mGPS: p=0.035; GPS vs Hs-mGPS: p=0.021; 图5C和D）。

综合评估表明，GPS具有更优的临床结局分层预测效度。

Discussion

本研究在大型真实世界NDMM队列中评估了GPS的预后价值。发现较高的GPS与较差的OS和PFS显著相关，且该关联在调整混杂因素的多变量分析中保持稳健，表明GPS是NDMM的独立预后标志物。

本研究延伸了先前证明炎症与NDMM不良预后相关的机制研究。升高的炎症介质（包括CRP、IL-18和IL-17）通过抑制CD8⁺ T细胞功能和诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）等多种途径促进疾病进展。这些发现为高度炎症状态对患者结局的负面影响提供了生物学合理性。基于这些已证实的机制，已开发出多种基于CRP、乳酸脱氢酶（LDH）和免疫细胞比率等炎症指标的预后模型。这些炎症预后模型显示出比传统ISS和R-ISS更好的风险分层能力。

GPS也是一个基于全身炎症反应的预后评估模型，整合了血清CRP和血清白蛋白水平。它是多种常见实体肿瘤最有用的预后模型之一。近期研究也显示GPS是弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤等血液恶性肿瘤患者PFS和OS的独立预后因素。在MM背景下，本研究进一步扩展了这些观察。发现GPS评分升高的患者疾病分期更晚，表现为更高的DS和ISS分期，表明GPS捕获的炎症环境与疾病负荷和进展密切相关。证明GPS与生存结局（包括OS和PFS）显著相关，且该关联在MVA调整混杂因素后保持稳健。

此外，原始GPS比其两个改良版本mGPS和Hs-mGPS具有更好的预后预测价值。多项研究报道低白蛋白血症对MM患者生存结局有害。然而，在mGPS和Hs-mGPS评分规则下，当识别低危患者群体时排除了低蛋白血症的作用，可能导致一些表现为低白蛋白血症但CRP未升高的中危患者被错误分类到低危组。在本队列中，在343例分类为GPS-1的患者中，超过70%（246/343）被mGPS分类到低危组。排除低白蛋白血症会导致低危和中危组曲线重叠。此外，在mGPS分层框架下，仅25.1%（217/865）患者被分类到中/高危组。先前研究表明大多数患者被mGPS分配到低危组，从而损害了mGPS的预后分层能力。对于Hs-mGPS，它采用更严格的CRP阈值，在一定程度上增强了对中危和高危组的识别能力，也可能显示出识别 exceptional 预后患者的潜力。如图3E和F所示，采用高敏感CRP确实增强了对高危患者的识别，但仍未能区分中危和低危组。总之，优化CRP和白蛋白的阈值可能显著增强这些易得生物标志物的预后性能。这些发现凸显了GPS作为MM独立预后标志物的潜力，并表明其有增强当前风险分层系统的价值。

除GPS的预后影响外，该评分具有可操作的临床重要性且可快速评估。GPS仅需CRP和血清白蛋白两个易得的临床生物标志物即可完成患者风险评估。与广泛使用的临床分期系统R-ISS相比，GPS具有优势。计算R-ISS需要细胞遗传学诊断，会造成一定延迟，而GPS的组成部分在初始血液采样范围内总是可用的。此外，用于计算R-ISS收集的生物标志物在反映全身炎症活动方面代表性较差，而GPS可以反映机体的炎症状态。考虑到全身炎症水平在MM肿瘤发生和进展过程中经历动态演变，思考GPS是否有潜力作为MM的动态预后模型。首先，由于数据可及性，进行GPS动态监测简单可行。其次，多项研究已证实GPS或其改良变体的动态变化在其他一些癌症中表现出预测疾病进展的能力。但遗憾的是，本研究仅收集了MM患者治疗前的基线GPS值。在未来工作中，打算收集多个时间点（包括治疗后缓解和疾病进展时）的GPS值。此外，遵循DIPSS模型的方法学蓝图，打算评估随访期间风险因素（升高的CRP和低白蛋白血症）的获取情况。整合这些系列GPS值与治疗反应、生存状态和其他临床变量，全面探索GPS作为动态预后模型的潜力。

本研究存在若干局限性。首先，这是一个单中心回顾性研究，因此选择偏倚不可避免，结果必须在多中心开展的大规模前瞻性研究中验证。其次，这是一个大时间跨度的回顾性研究。由于地区治疗方案的差异和个体患者治疗方案的不同，这些因素可能导致生存结局的差异。最后，本研究未纳入细胞遗传学数据。自2010年代以来，随着高危细胞遗传学作用的阐明，FISH在临床实践中逐渐更广泛应用。但本研究入组患者初始诊断时间跨度大，意味着许多患者未进行FISH或其他细胞遗传学检测。因此，GPS与高危细胞遗传学结果是否存在关联，以及GPS与细胞遗传学数据结合是否表现出更好的预后分层能力，需要在未来研究中进一步阐明。

总之，本研究提供了新证据表明格拉斯哥预后评分是NDMM的独立预后标志物，凸显了全身性炎症在疾病进展中的关键作用。鉴于其简单性和快速可用性，GPS有潜力增强风险分层并指导临床实践中的治疗策略。

Conclusion

诊断时的基线GPS是一个独立预后因素，与多发性骨髓瘤患者生存期负相关，可能作为初级医疗评估中风险分层的补充工具。

Ethics Approval and Informed Consent

本研究获得中山大学肿瘤防治中心机构伦理委员会批准。根据伦理委员会规定，授予知情同意豁免的标准包括：所有人类标本和研究数据均为先前收集并妥善保存；所有纳入患者无法联系；研究不涉及个人隐私或商业利益风险；所有纳入患者先前已提供知情同意，授权将捐赠材料及相关信息用于所有医学研究目的。这是一项回顾性研究且所有纳入患者无法再联系，因此豁免知情同意要求。知情同意豁免不会对参与者权利或健康产生不利影响，并对患者数据保密。本回顾性研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。

Disclosure

作者报告本研究无利益冲突。

Data Sharing Statement

本研究数据可根据合理要求从通讯作者Yang Liang处获取。