格拉斯哥预后评分（GPS）在新诊断多发性骨髓瘤中的预后价值：一项865例真实世界队列研究

本综述系统评估了格拉斯哥预后评分（GPS）在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的预后意义。研究通过回顾性分析865例患者数据，证实GPS（基于C反应蛋白（CRP）和血清白蛋白）是独立预后因素，高GPS与较差的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关，且其预测能力优于改良版（mGPS/Hs-mGPS）。GPS可作为现有分期系统的补充工具，为MM风险分层提供简便、高效的炎症指标依据。

　　

研究背景

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种异质性血液恶性肿瘤，以骨髓中恶性浆细胞克隆性增殖和异常单克隆免疫球蛋白生成为特征。作为高收入国家中第二常见的血液癌症，MM的全球发病率呈上升趋势，约为每年每10万人6-7例。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、CD38靶向抗体、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体及免疫检查点抑制剂等新药的应用显著改善了患者生存预期，但多数患者仍面临疾病复发或进展，MM目前仍被认为不可治愈。因此，对MM人群进行风险分层以实现个体化精准治疗至关重要。现有分期系统如Durie-Salmon（DS）分期、国际分期系统（ISS）、修订版ISS（R-ISS）和Mayo分层（mSMART）虽用于临床指导，但预测能力有限，尤其R-ISS的生存预测和患者分层能力仍不足。亟需开发基于便捷指标的新分期系统以提高预后准确性和敏感性。

格拉斯哥预后评分（Glasgow Prognostic Score, GPS）是一种简单反映体内炎症程度的指标，包含C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）和血清白蛋白两个生物标志物。CRP是一种急性期蛋白，反映全身炎症水平，其血清浓度与多种癌症预后负相关，因受IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子调控。低白蛋白血症则与不良生存相关。GPS评分范围为0-2分：CRP>10mg/L和白蛋白<35g/L各计1分。其改良版包括mGPS（仅CRP升高计分）和超敏改良版（Hs-mGPS，CRP临界值3mg/L）。GPS已在非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌等多种实体瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等血液恶性肿瘤中证实其预后价值。然而，GPS在MM中的预后意义尚未明确。鉴于免疫和炎症反应促进MM进展，本研究假设GPS适用于MM预后预测，旨在大型新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）人群中验证GPS的预后价值。

患者与方法

本研究回顾性分析了2001年7月至2021年8月间865例NDMM患者的临床和实验室数据。纳入标准包括：年龄≥18岁、符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准、接受抗肿瘤治疗、治疗前具备完整基线数据。排除标准涵盖合并其他肿瘤、既往接受抗肿瘤治疗、未接受治疗、其他浆细胞疾病及数据不全者。患者根据诊断时GPS分为GPS-0、GPS-1和GPS-2三组。主要终点为总生存期（OS，诊断至死亡或末次随访）和无进展生存期（PFS，诊断至疾病进展、死亡或末次随访）。GPS、mGPS和Hs-mGPS评分规则见表1。

统计分析中，分类变量采用卡方检验；OS和PFS通过Kaplan-Meier曲线和Log rank检验评估；中位随访时间、中位OS、中位PFS、5年OS率和5年PFS率由Kaplan-Meier分析获取；Cox比例风险模型用于单变量（UVA）和多变量（MVA）分析；通过时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）值评估各GPS变体的性能。显著性水平设为p<0.05，使用R 4.3.1进行所有分析。

结果

患者特征

共865例患者纳入分析。中位年龄60岁，83.5%患者诊断时超过50岁，60.2%为男性，89.2%体能状态良好（ECOG PS 0~1）。诊断时中位GPS为1，GPS-0、GPS-1和GPS-2组分别有402、343和120例患者。高GPS患者更可能体能状态较差（ECOG PS≥2比例：6.2% vs 12.8% vs 20.0%，p<0.001）、更高DS分期（III期比例：65.2% vs 79.6% vs 85.0%，p<0.001）和更高ISS分期（III期比例：29.6% vs 46.6% vs 60.0%，p<0.001）。高GPS组β2微球蛋白（β2-MG≤3.5g/L比例：38.1% vs 66.5% vs 80.0%，p<0.001）较低而乳酸脱氢酶（LDH>265U/L比例：7.5% vs 12.5% vs 23.3%，p<0.001）较高，肾功能受损更常见（肌酐>正常上限比例：20.1% vs 29.7% vs 43.3%，p<0.001）。但高GPS组髓外疾病（EMD）比例较低（26.6% vs 20.7% vs 15.8%，p=0.024）。治疗方面，12.5%患者接受移植，化疗方案包括蛋白酶体制剂为基础（29.4%）、免疫调节剂为基础（23.3%）、联合方案（23.7%）及其他（23.6%）。

基线GPS与生存结局相关

中位随访47个月，全体患者中位OS为58个月（95% CI, 53–66），中位PFS为35个月（95% CI, 30–39）。GPS-0、GPS-1和GPS-2组5年OS率分别为56.6%、42.2%和37.9%，5年PFS率分别为39.8%、32.7%和24.3%。Kaplan-Meier曲线显示，GPS越高，生存结局越差：中位OS（GPS 0-2组）为77个月（95% CI, 63–138）vs 48个月（42–60）vs 44个月（31–62），p<0.001；中位PFS为42个月（36–55）vs 27个月（23–38）vs 24个月（17–36），p<0.001。

GPS是独立预后因素

Cox回归分析中，UVA显示GPS与OS和PFS显著相关（OS: HR 1.721, 95% CI 1.394–2.125, p<0.001；PFS: HR 1.487, 95% CI 1.233–1.794, p<0.001）。MVA调整混杂因素后，基线GPS仍是OS和PFS的独立预后因素（OS: HR 1.290, 95% CI 1.025–1.623, p=0.030；PFS: HR 1.245, 95% CI 1.017–1.524, p=0.034）。其他独立风险因素包括ECOG PS差（OS: HR 1.842, p<0.001；PFS: HR 1.558, p<0.001）、未接受移植（OS: HR 0.578, p=0.007；PFS: HR 0.693, p=0.024）和LDH>265U/L（OS: HR 1.838, p<0.001；PFS: HR 1.891, p<0.001）。DS分期和ISS仅在UVA中显示组间差异，MVA中无显著性。

GPS预测价值优于mGPS和Hs-mGPS

Kaplan-Meier曲线显示，mGPS和Hs-mGPS分层下OS和PFS虽有总体显著性差异（mGPS OS: p<0.001, PFS: p=0.003；Hs-mGPS OS: p<0.001, PFS: p=0.002），但相邻曲线距离更近、交叉更频繁，且mGPS相邻类别间无显著差异（0 vs 1, 1 vs 2）。Hs-mGPS的PFS曲线中评分0与1重叠（p=0.882），区分低中风险能力不足。时间依赖性ROC曲线分析中，除3年OS的AUC值（GPS 58.41% vs Hs-mGPS 58.46%）外，GPS在所有时间点OS和PFS预测中的AUC值均高于mGPS和Hs-mGPS，且mGPS和Hs-mGPS的AUC值随时间下降更显著。短期生存预测中GPS无显著优势（OS: GPS vs mGPS p=0.092, vs Hs-mGPS p=0.480；PFS: GPS vs mGPS p=0.105, vs Hs-mGPS p=0.177），但长期预后中GPS判别力显著更优，尤其PFS预测（OS: GPS vs mGPS p=0.002, vs Hs-mGPS p=0.094；PFS: GPS vs mGPS p=0.035, vs Hs-mGPS p=0.021）。综合表明GPS具有更优的临床结局分层预测效度。

讨论

本研究在大型真实世界NDMM队列中评估了GPS的预后价值，发现高GPS与较差OS和PFS显著相关，且经多变量调整后仍为独立预后标志。结果延伸了既往机制研究，表明炎症介质如CRP、IL-18和IL-17通过抑制CD8⁺ T细胞功能和诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）等途径促进疾病进展，为炎症状态 adverse 影响提供了生物学合理性。基于CRP、LDH和免疫细胞比值等炎症指标的预后模型已显示优于传统ISS和R-ISS的风险分层能力。

GPS作为全身炎症反应预后模型，在常见实体瘤和血液恶性肿瘤中均具效用。本研究首次在MM中证实其独立性，高GPS患者疾病分期更晚，提示炎症环境与疾病负担和进展紧密关联。GPS优于mGPS和Hs-mGPS的原因在于：mGPS和Hs-mGPS排除低白蛋白血症的作用，导致部分仅低白蛋白但CRP未升高的中危患者被误分低危组；mGPS仅25.1%患者归为中高危，多数属低危组，削弱分层能力；Hs-mGPS虽通过更严CRP阈值增强中高危识别，但仍无法区分低中风险。优化CRP和白蛋白阈值可能进一步提升这些易得生物标志物的预后性能。

除预后影响外，GPS具临床可操作性，仅需CRP和血清白蛋白两项便捷指标即可完成风险评估，优于需细胞遗传学诊断的R-ISS（导致延迟），且更能代表全身炎症活动。鉴于全身炎症水平在MM肿瘤发生和进展中动态演变，GPS有潜力作为动态预后模型：因其数据可及性易于动态监测，且在其他癌症中动态GPS变化已证实对疾病进展有预测力。本研究仅收集治疗前基线GPS值，未来工作将获取治疗后缓解和疾病进展时多点GPS值，结合治疗反应、生存状态等变量，综合探索GPS动态模型潜力。

研究存在局限性：单中心回顾性研究存在选择偏倚，需多中心前瞻性研究验证；长跨度回顾性设计中治疗协议地区和方案差异可能影响生存结局；未包含细胞遗传学数据（因许多患者未进行FISH检测），GPS与高危细胞遗传学关联及联合分层能力需未来阐明。

结论

诊断时基线GPS是独立预后因素，与MM患者生存负相关，可作为初级医疗评估中风险分层的补充工具。

伦理批准与知情同意

本研究获中山大学肿瘤防治中心机构伦理委员会批准。根据伦理委员会规定，免除知情同意的标准包括：所有人类标本和数据为既往收集并妥善保存；所有纳入患者无法联系；研究不涉及个人隐私或商业利益风险；所有患者既往已提供知情同意授权捐赠材料及相关信息用于所有医学研究目的。因回顾性研究且患者无法联系，免除知情同意不影响参与者权利或健康，患者数据保密处理。本研究遵循《赫尔辛基宣言》。

利益披露

作者声明无利益冲突。

数据共享声明

本研究数据可联系通讯作者Yang Liang合理获取。