综述：肥胖与衰老在骨关节炎发病机制中的双向作用：分子机制、表观遗传学见解及治疗意义

本综述系统探讨了肥胖与衰老在骨关节炎(OA)发病中的协同作用机制，重点阐释了脂肪因子失衡、细胞衰老、表观遗传调控(如DNA甲基化、组蛋白修饰)及代谢炎症通路（如NF-κB、mTOR）的相互作用，并基于机制分析提出了靶向代谢调控（如AMPK激动剂）、表观遗传治疗（如HDAC抑制剂）和衰老细胞清除（Senolytics）等新型治疗策略。

　　

摘要

肥胖与衰老作为骨关节炎(OA)的重要风险因素，通过协同作用加速关节退变。本文从分子互作机制、表观遗传调控及治疗干预三个维度，系统论述了二者在OA病理进程中的双向促进作用。肥胖相关的慢性低度炎症状态通过脂肪因子（如 leptin、adiponectin）失衡促进软骨细胞代谢异常，而衰老伴随的细胞衰老（Cellular senescence）和表观遗传改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰）进一步加剧关节微环境失调。靶向代谢炎症通路（如NF-κB、mTOR）和表观遗传调控因子（如HDAC、DNMT）可能为OA治疗提供新策略。

分子机制

脂肪因子与炎症通路

肥胖诱导的脂肪组织功能障碍导致促炎脂肪因子（leptin、resistin）与抗炎脂肪因子（adiponectin）比例失衡，通过激活NF-κB和JAK-STAT通路促进软骨细胞炎症反应。leptin可上调基质金属蛋白酶(MMPs)表达并抑制胶原合成，直接加速软骨基质降解。

衰老相关分泌表型(SASP)

衰老软骨细胞释放SASP因子（IL-6、IL-8、MMP-13），通过旁分泌效应扩大炎症反应并抑制软骨修复。衰老线粒体功能障碍导致活性氧(ROS)积累，进一步激活NLRP3炎症小体并诱导细胞焦亡。

机械应力与代谢互作

肥胖增加关节机械负荷，通过PI3K/Akt/mTOR通路促进软骨细胞肥大分化。同时，高脂环境诱导的内质网应激(ERS)与自噬流障碍形成正反馈循环，加速软骨细胞凋亡。

表观遗传调控

DNA甲基化

OA软骨细胞全基因组低甲基化与特定基因（如SOX9、COL2A1）高甲基化并存，导致软骨合成代谢障碍。肥胖相关代谢产物（如乙酰辅酶A、SAM）可通过调节甲基转移酶（DNMT）活性影响甲基化模式。

组蛋白修饰

H3K27ac、H3K4me3等激活型组蛋白标记在炎症基因启动子区富集，而抑制性标记H3K27me3在软骨保护基因位点沉积。HDAC抑制剂可通过恢复组蛋白修饰平衡减轻关节炎症。

非编码RNA

肥胖上调脂肪组织来源的外泌体miRNA（如miR-148a、miR-485-5p），通过靶向ANK1、FGFR3等基因抑制软骨增殖。衰老相关lncRNA（如H19、XIST）通过ceRNA机制调控MMP表达。

治疗 implications

代谢干预策略

AMPK激动剂（如二甲双胍）可同时改善肥胖相关代谢异常和衰老相关线粒体功能障碍。GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）通过减重间接减轻关节负荷。

表观遗传治疗

靶向DNMT和HDAC的抑制剂（如5-氮杂胞苷、伏立诺他）在动物模型中显示软骨保护作用。基于CRISPR/dCas9的表观遗传编辑技术有望实现精准调控OA相关基因。

衰老细胞清除

Senolytics药物（如达沙替尼+槲皮素组合）可选择性清除衰老软骨细胞，减轻SASP相关炎症反应。NAD⁺增强剂（如NMN）通过改善线粒功能延缓细胞衰老。

结论

肥胖与衰老通过代谢炎症、表观遗传重编程和机械应力等多维度交叉对话，共同驱动OA进展。整合代谢调控、表观遗传干预和衰老靶向治疗的多模式策略，可能为OA治疗开辟新路径。未来需进一步明确肥胖与衰老在特定关节细胞类型中的协同机制，并开发组织特异性递送系统。