机器学习揭示炎症细胞对老年胃肠道肿瘤患者术后住院时间的影响机制

本研究创新性地运用机器学习算法（LASSO和XGBoost），系统分析了老年胃肠道肿瘤手术患者围术期炎症指标与住院时长（LOS）的关联。研究发现术前中性粒细胞百分比（Pre_NEU%）及其术后变化量（Post-Pre_NEU%）是预测快速出院（LOS<7天）和延迟出院（LOS>12天）的关键炎症指标，为老年患者围术期炎症调控提供了精准预测模型和临床干预靶点。

　　

研究背景

全球人口老龄化加剧，接受胃肠道肿瘤手术的老年患者（≥65岁）比例持续上升。这类患者因年龄相关的生理功能衰退、合并症及炎症反应改变，使术后恢复过程复杂化。术后住院时间（Length of Stay, LOS）作为恢复过程的关键指标，受到多种围术期因素影响，其中炎症细胞在老年胃肠道肿瘤患者手术后的具体作用机制尚未明确。

炎症反应是外科创伤和愈合的核心环节，免疫细胞动态变化——特别是中性粒细胞、淋巴细胞及其衍生生物标志物——与术后感染、器官功能障碍和恢复延迟等并发症密切相关。中性粒细胞作为最丰富的循环白细胞，在炎症中扮演双重角色：既能对抗病原体，又可能通过过度释放细胞因子导致组织损伤。虽然既往临床研究将术前中性粒细胞计数或中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）与多种手术患者的较差预后相关联，但这些关联在不同研究中并不一致，且专门针对老年患者的研究较少。老年人呈现独特的炎症特征，表现为慢性低度炎症（inflammaging），这可能调节其对手术的炎症反应。

全身麻醉和手术应激进一步扰动免疫稳态，可能放大炎症级联反应并影响老年患者的恢复轨迹。尽管炎症细胞在此背景下具有临床重要性，传统统计方法难以模拟围术期变量与LOS之间复杂的高维关系。机器学习（ML）方法，特别是如极端梯度提升（XGBoost）和最小绝对收缩与选择算子回归（LASSO）等算法，为识别大型异构数据集中的非线性关联和优先排序关键预测因子提供了强大框架。这些技术已在预测术后并发症和死亡率等方面展现出潜力，然而其在探讨老年胃肠道手术患者LOS的炎症相关性方面的应用仍待深入。

研究方法

研究设计及数据来源

这项回顾性队列研究纳入2019年1月1日至2023年8月31日期间在一家三级医院接受全身麻醉下胃肠道肿瘤切除术的老年患者（年龄≥65岁）。研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得中山大学附属第八医院伦理委员会批准（伦理批号：2023-077-01）。鉴于本研究为回顾性分析，使用去标识化的现有临床数据且无直接干预或接触参与者，伦理委员会豁免书面知情同意。为保护隐私和保密性，所有个人标识符（如姓名、病历号）均被永久移除，数据完全匿名。

结局定义

术后LOS定义为从手术日至出院日的天数。为建立二元结局进行预测建模，根据LOS的四分位数间距（IQR）将患者分为两组：快速出院组（LOS < 7天，低于第25百分位数）和延迟出院组（LOS > 12天，高于第75百分位数）。LOS在7至12天之间的患者未纳入二元分析，以聚焦于极端出院轨迹。

变量选择与LASSO回归

初步考虑了32个候选变量，包括人口统计学特征（年龄、性别）、术前实验室标志物（中性粒细胞百分比、血红蛋白、肌酐）和术中指标（手术时间、失血量、液体输入量、尿量）。采用LASSO回归进行降维并识别一组简洁的预测变量。最终LASSO模型中系数非零的变量被保留用于后续建模。

XGBoost建模

使用XGBoost分类器建模所选变量与出院状态（快速 vs 延迟）之间的关联。模型在随机拆分的数据集（80%训练，20%测试）上训练以评估泛化能力。使用准确率、精确率、召回率和受试者工作特征曲线下面积（AUC-ROC）评估模型性能。

SHAP分析可解释性

采用SHAP（SHapley Additive exPlanations）解释XGBoost模型，通过量化每个特征对个体预测的边际贡献。生成了三种可视化图：1. 摘要图：特征重要性的全局概览，显示每个特征SHAP值的分布及其与结局的关系；2. 瀑布图：针对特定实例（本例中为延迟出院）的预测，可视化各个特征值如何贡献的个案特异性图示；3. 依赖图：局部分析图，描绘关键炎症特征的SHAP值如何随其自身特征值变化，揭示非线性关系或与其他特征的交互作用。

统计软件

数据管理和初步分析使用SPSS软件（版本24.0）。数据预处理和统计分析进一步在Python（版本3.7）中完成，使用了pandas、scikit-learn、xgboost和SHAP等库。所有统计检验均为双侧，p值<0.05被认为具有统计学意义。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入300例接受胃肠道肿瘤切除术的老年患者。平均年龄为72 ± 6.4岁，男性占58.7%（n=176）。术后住院时间（LOS）中位数为9天（IQR：7-12天），作为后续分析的主要结局。术前白细胞计数（WBC）中位数为6.2（IQR: 5.2–7.7）×10⁹/L，术后增至10.3（8.3–12.6）×10⁹/L，中位数差值为3.6（1.7–6.3）×10⁹/L，比值为1.6（1.3–2.0），反映了明显的术后白细胞增多。平均术前淋巴细胞百分比（LYM%）为24.5 ± 9.5%，术后降至10.4 ± 6.0%。

与快速出院相关的因素

SHAP摘要图可视化了个体特征值对模型预测快速出院（LOS < 7天）的影响。较长的手术时间（红点）主要聚集在SHAP值轴的负侧，表明增加手术时间降低了快速出院的可能性。SHAP依赖图描绘了术前中性粒细胞百分比（Pre_NEU%）与预测快速出院之间的关系。当Pre_NEU%从约60%增加至70%时，出现显著的高SHAP值（正值表示更促进快速出院），表明在此范围内，较高的术前中性粒细胞百分比与快速出院可能性增加密切相关。

与延迟出院相关的因素

SHAP摘要图说明了特征对预测延迟出院（LOS > 12天）的影响。SHAP瀑布图可视化了对特定实例（本例为延迟出院）预测中每个特征的贡献。每个水平条代表一个特征，左侧标有特征名称和值。条的颜色表示特征影响的方向：红色表示对预测有正向贡献，蓝色表示负向贡献。条的长度对应SHAP值的大小，右侧也标有数值。SHAP依赖图揭示了中性粒细胞百分比变化量（术后-术前，Post-Pre_NEU%）对延迟出院影响的非线性趋势。中性粒细胞计数差异在5%–25%的患者更可能经历延迟出院。当Pre_NEU%进一步增加（70–80%）时，正SHAP值变得更加突出，意味着在此范围内较高的术前中性粒细胞百分比增强了延迟出院的可能性。

讨论

本研究旨在探讨炎症细胞对老年胃肠道肿瘤手术患者术后住院时间（LOS）的影响。结果凸显了中性粒细胞相关参数与快速或延迟出院之间的显著关联，强调了炎症反应在术后恢复中的关键作用。

中性粒细胞作为炎症级联的核心，既是基线炎症状态的指标，也是机体应对手术应激的反应标志。术前中性粒细胞百分比（Pre_NEU%）升高可能提示存在潜在的亚临床炎症或“炎症衰老”（inflammaging）。炎症衰老是一种在老年人中普遍存在的慢性低度炎症状态，与免疫系统和细胞因子网络的失调密切相关。本研究中，术前中性粒细胞百分比（Pre_NEU%）在约60%至70%的范围内增加时，高SHAP值（正值）集中出现，表明在此特定范围内，较高的术前中性粒细胞百分比与快速出院可能性增加密切相关。这一发现强调了术前中性粒细胞在预测结局中的微妙作用，强调该特定范围内的中等水平是此患者群体快速出院的一个有利生物标志物。

然而，当Pre_NEU%处于70%至80%范围时，SHAP值呈现显著正值，将升高的术前中性粒细胞百分比与延迟出院可能性增加强烈关联。这一趋势凸显了术前中性粒细胞水平在塑造术后结局中的关键作用。Pre_NEU%升高可能反映了潜在的炎症状态或免疫衰老，破坏了组织修复并助长并发症，从而延长住院时间。该图因此将术前中性粒细胞百分比确定为识别延迟出院风险患者的关键生物标志物，强调了对Pre_NEU%较高的患者采取针对性干预——如抗炎策略——以减轻不良炎症反应和促进术后恢复的紧迫性。

在SHAP图中，特征“术后-术前中性粒细胞百分比变化（Post-Pre_NEU%）”揭示了与延迟出院的关键关系。较高值（由红点表示，表示“高”特征值）主要聚集在负SHAP值一侧，表明术后中性粒细胞百分比显著增加与延迟出院负相关。此外，依赖图中出现了一个显著的非线性趋势：当Post-Pre_NEU%大约在5%至25%范围内时，观察到明显的正SHAP值，表明术后中性粒细胞百分比适度增加与延迟出院强烈相关。这提示一种减弱的炎症反应水平可能反映了免疫激活不足，未能触发保护机制，并营造了阻碍恢复的抗炎微环境。当术前至术后中性粒细胞计数的百分比变化超过25%时，这种变化与延迟出院呈负相关。这表明术后中性粒细胞相对于术前值增加超过25%可能对患者产生保护作用，降低延迟出院的可能性。这种非线性关联强调了中性粒细胞动态在术后结局中的复杂作用，凸显术后中性粒细胞百分比在此特定范围内的增加是延迟出院的关键决定因素，很可能源于不平衡的炎症信号和受损的组织修复机制。

除中性粒细胞的影响外，对于快速出院，较长的手术时间（红点聚集在负SHAP值轴）显著降低了快速出院的可能性，凸显了 prolonged surgical trauma 对恢复时间线的有害影响。年龄也起作用，较高年龄（红点）倾向于与快速出院机会较低相关，反映了衰老对术后恢复力的挑战。对于延迟出院，年龄成为一个突出因素，较高年龄（更多红点）强烈促成延迟结局，强调了与年龄相关的脆弱性，如免疫衰老和再生能力降低。术前血红蛋白和失血量也显示出影响术后恢复的模式，这已在既往研究中得到广泛验证。

然而，本研究存在局限性。作为一项回顾性分析，它存在固有偏倚。此外，仅分析了中性粒细胞百分比，忽略了可能影响LOS的其他炎症标志物（如细胞因子、趋化因子）。未来采用更大规模、前瞻性队列和全面炎症谱分析的研究可以加深对这些关系的理解。

总之，本研究证明炎症细胞参数，特别是中性粒细胞相关指标，显著影响老年胃肠道肿瘤手术患者的术后LOS。这些发现强调了将炎症状态整合到围术期评估和管理中的重要性，为改善这一脆弱人群的结局提供了一个有前景的途径。

伦理批准与参与同意

本研究经中山大学附属第八医院伦理委员会批准（批准号：2023-077-01）。由于是回顾性研究，经中山大学附属第八医院伦理委员会（批准号：2023-077-01）豁免患者知情同意。

作者贡献

Jing Liu、Yubang Hu和Xiaoxuan Zhan对这项工作贡献相同，应视为共同第一作者。所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释，还是在所有这些方面：Cai Li和Jing Liu构思和设计研究；Jing Liu和Yubang Hu收集和分析数据。所有作者参与起草、修订或批判性审阅文章：Jing Liu撰写了论文初稿，Xiaoxuan Zhan和Huanwei Wang参与了写作和修订。所有作者认可最终版本并同意发表，同意文章提交的期刊，并同意对工作的所有方面负责。

利益披露

作者保证与任何金融组织就文中讨论的材料不存在利益冲突。

数据共享声明

当前研究期间分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获取。