综述：脊髓损伤中的肠-脊髓轴：双向炎症机制与微生物群靶向治疗策略

本综述系统阐述了脊髓损伤（SCI）后“肠-脊髓轴”的双向调控机制，重点解析了肠道菌群失调通过代谢产物（如LPS、SCFAs）、神经通路（迷走神经、ENS）及免疫途径（TLR4/NF-κB、T细胞极化）加剧神经炎症的机制，并探讨了益生菌、粪菌移植（FMT）等微生物靶向干预策略在抑制炎症放大和促进神经再生中的转化潜力。

　　

引言：从单损伤模型到系统性调控框架

脊髓损伤（SCI）是一种由交通事故、坠落和运动创伤等引起的严重神经系统疾病，其特征不仅包括局部神经炎症，还涉及全身性免疫失调和多器官功能障碍。近年来，肠道微生物群作为神经稳态的关键外在调节因子受到广泛关注，由此催生了“肠-脊髓轴”的概念。这一概念建立在肠-脑轴研究基础上，但更强调肠道微生物通过代谢产物、免疫信号分子和神经活性化合物直接或间接调节脊髓炎症、氧化应激和轴突再生的能力。

脊髓损伤流行病学的双重挑战

全球约有250-500万脊髓损伤患者，每年新增病例达25-50万。除瘫痪外，SCI患者常伴有心血管疾病、代谢综合征、泌尿生殖系统功能障碍、慢性疼痛、免疫抑制及焦虑抑郁等全身并发症。当前治疗手段主要集中在急性期的神经保护和慢性期的功能恢复，但多数疗法难以调节系统性炎症反应或解决长期多系统功能障碍，亟需针对上游次级损伤驱动因子的新型干预策略。

“肠-脊髓轴”概念的演进与科学意义

肠-脊髓轴的双向调控具有显著的时空动态特征。在时间维度上，急性SCI引发的肠道菌群失调可通过激活促炎信号级联加剧次级损伤；在空间维度上，脊髓微环境的改变又可通过自主神经和体液途径反馈影响肠道屏障完整性和菌群组成。这种双向通讯形成了“神经创伤-肠道菌群失调-炎症放大”的跨系统级联反应，挑战了传统将神经、免疫和代谢系统视为独立实体的范式。

SCI后的炎症反应：局部启动与全身放大

局部炎症启动机制

SCI病理机制包括原发性损伤和次级损伤。原发性损伤由机械性压迫或外力直接导致脊髓结构破坏，而次级损伤则以神经炎症为核心，涉及分子水平的复杂调控网络。损伤相关分子模式（DAMPs）作为关键起始因子，通过激活Toll样受体（TLR）信号通路触发小胶质细胞和星形胶质细胞的快速反应，释放IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子和CCL2、CXCL1等趋化因子，招募外周中性粒细胞和单核细胞到病变部位，启动神经炎症级联。

全身炎症的时空扩展及对远端器官的影响

SCI不仅引起局部神经炎症，还导致全身性免疫失调和多器官功能障碍。急性期促炎细胞因子水平迅速升高，伴随单核/巨噬细胞和小胶质细胞的大量浸润；慢性期则表现为持续性炎症细胞激活和适应性免疫主导。血流动力学紊乱是炎症全身扩散的关键机制之一，交感神经血管运动纤维中断导致交感张力降低、全身动脉低血压和外周血流重新分布。超过60%的SCI患者出现便秘或大便失禁，这些病理表现被定义为神经源性肠功能障碍（NBD），涉及肠神经系统（ENS）损伤和持续性肠道炎症。

肠道菌群失调：SCI中的全身炎症放大器

菌群失调的发生与动态特征

临床和动物研究一致表明SCI后肠道菌群组成发生特征性改变。在门水平，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门是优势菌群，其中厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值降低被视为菌群失调的标志。在属水平，促炎菌属（如拟杆菌属、Blautia、埃希氏菌-志贺氏菌属、Alistipes）扩增，而抗炎菌属（如乳酸杆菌属、普雷沃菌属、Faecalibacterium、Dialister）减少。这些变化具有时间依赖性和损伤严重程度相关性，急性期改变（3-40天）逐渐稳定，慢性期（>41天）部分菌群恢复但很少回到损伤前稳态。

SCI后肠道菌群失调的机制

菌群失调机制涉及神经调节紊乱、肠道免疫失衡、上皮屏障完整性受损和长期抗生素使用等多方面因素。中枢和肠神经对胃肠功能的控制中断，交感神经节前神经元的上行调节受损，影响胃肠动力、黏液分泌、免疫激活和上皮屏障完整性。肠道相关淋巴组织（GALT）免疫失调，急性期微生物组成改变与IL-12驱动的Th1免疫应答相关，慢性期变化则与IL-1β相关的操作分类单元（OTUs）相关。肠上皮屏障完整性受损，紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin、claudin-3/5）表达减少，肠道通透性增加，促进细菌及其代谢产物易位进入全身循环。

肠道菌群介导的炎症调节机制

微生物衍生代谢物及其在SCI后神经炎症中的信号作用

脂多糖（LPS）-TLR信号通路：革兰氏阴性菌细胞壁成分LPS在肠道屏障功能障碍时易位进入循环，通过激活TLR4/MyD88/NF-κB信号通路促进小胶质细胞激活和促炎细胞因子产生，加剧神经炎症和神经元损伤。

短链脂肪酸（SCFAs）与多靶点通路：SCFAs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）作为微生物发酵产物，不仅为结肠上皮细胞提供能量，还通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和G蛋白偶联受体43（GPR43）激活等机制调节免疫应答。丁酸钠等SCFAs能减少小胶质细胞激活，促进抗炎M2样极化，并通过Treg-γδT细胞相互作用抑制神经炎症。

色氨酸代谢物与AHR信号：色氨酸通过犬尿氨酸途径、血清素途径和吲哚途径代谢，产生具有生物活性的犬尿氨酸（KYN）、5-羟色胺（5-HT）和吲哚衍生物。微生物失调影响这些代谢途径，吲哚衍生物通过芳香烃受体（AHR）激活诱导细胞因子信号抑制因子2（SOCS2）表达，下调NF-κB信号通路，有效抑制神经炎症。

胆汁酸与FXR/TGR5通路：胆汁酸由肝脏合成并经肠道菌群修饰，除脂质消化外还参与免疫和炎症调节。TGR5激活抑制脊髓小胶质细胞和巨噬细胞的NF-κB信号和NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，FXR调节胆汁酸稳态、维持肠道屏障完整性和调节肠道菌群。

系统性通路调节机制：代谢、神经和免疫通路的多层次交叉对话

神经调节机制：迷走神经作为肠-脊髓轴双向通讯的核心通道，通过表达游离脂肪酸受体（FFARs）和5-HT受体（如5-HT3、5-HT4）检测微生物代谢物，调节中枢神经系统活动。肠神经系统（ENS）通过影响紧密连接蛋白表达、黏液分泌和上皮细胞更新调节肠道屏障功能。

代谢调节机制：肠道菌群在调节宿主能量代谢和脂质稳态中发挥关键作用。SCI患者常出现内脏肥胖和胰岛素抵抗等代谢综合征特征，与菌群移植动物模型中诱导的代谢紊乱一致。Synergistetes等机会性细菌门的富集可能与SCI患者脂质谱失调相关。

免疫调节机制：肠道相关淋巴组织（GALT）包含机体70-80%的免疫细胞，受交感神经调节。SCI诱导的交感张力失调破坏GALT的免疫微环境，损害对肠道菌群的黏膜免疫监视。γδ T细胞作为IL-17的主要来源，通过CCL2/CCR2信号轴募集的肠道源性γδ T细胞在脊髓损伤部位放大炎症级联。

靶向肠-脊髓轴的治疗策略

益生菌

益生菌是当给予足够量时对宿主健康有益的活微生物。多菌株制剂VSL#3（5×10⁹ CFU/天，35天）改善SCI小鼠的运动协调性，减少病变体积并增强髓鞘保留。局部注射Lactobacillus rhamnosus GG条件培养基（30 mg/kg，损伤后）通过抑制NF-κB通路促进运动功能恢复和小胶质细胞M2极化。Limosilactobacillus reuteri DSM 17938通过AHR信号和紧密连接增强改善脊髓病理。临床研究表明，每日补充Lactobacillus casei Shirota（≥6.5×10⁹ CFU）降低常规使用质子泵抑制剂的SCI患者抗生素相关性腹泻（AAD）发生率。

粪菌移植（FMT）

FMT通过恢复肠道菌群平衡和重塑代谢谱来调节宿主免疫和神经功能。在SCI模型中，FMT重建失调的微生物群落，促进神经元存活和轴突再生。益生菌移植显著提高运动诱发电位（MEP）振幅，增加NeuN⁺神经元、NF-200⁺轴突和突触蛋白表达。FMT抑制小胶质细胞和巨噬细胞的过度激活，促进其向抗炎表型转变，并减少星形胶质细胞异常激活。微生物衍生代谢物如β-丙氨酸抑制基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性，保持血-脊髓屏障完整性。

结论与未来展望

脊髓损伤是一种复杂的神经系统疾病，其特征包括局部神经炎症、免疫失调和远端器官功能障碍。肠道微生物群在SCI中的调节作用日益受到关注，“肠-脊髓轴”的新概念为理解SCI病理生理学和开发新的治疗策略提供了新框架。未来研究应优先整合多组学技术，特别是宏基因组学、代谢组学和转录组学，全面表征SCI后肠道菌群的动态变化；利用合成生物学和生物工程方法开发下一代高度靶向和稳定的微生物疗法；深入研究微生物衍生代谢物的神经保护和免疫调节作用；通过大规模纵向研究评估长期疗效和安全性，并应用人工智能和大数据分析个性化治疗方案。