持续气道正压通气（CPAP）治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停患者昼夜节律激素（褪黑素与皮质醇）水平的影响研究

本综述系统探讨了持续气道正压通气（CPAP）治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者唾液褪黑素与皮质醇浓度的影响，揭示了其通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与生物钟机制改善睡眠结构与内分泌稳态的潜力，为OSA的激素生物标志物研究和个体化治疗提供新视角。

　　

背景

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍性疾病，以睡眠期间上气道反复塌陷导致间歇性低氧、睡眠片段化和日间过度嗜睡为特征。全球约8.5–18%的人群受其影响，尤其在特定职业群体（如卡车司机）中患病率高达29–35.5%。OSA不仅损害睡眠质量，更与心血管疾病、代谢异常和神经认知功能障碍等系统性并发症密切相关。其病理机制涉及下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴功能紊乱与昼夜节律失调。皮质醇作为一种关键的糖皮质激素，参与代谢调节、应激反应和睡眠–觉醒周期调控，通常在清晨达到峰值（参考范围：0.36–7.56 ng/mL），午夜降至谷值（0.54–2.28 ng/mL）。褪黑素则由松果体分泌，主要于夜间释放以促进睡眠启动（通常<3 pg/mL），是维持生物钟稳定性的核心激素。在OSA患者中，睡眠片段化和间歇性低氧可能破坏这两种激素的生理节律，表现为皮质醇峰值延迟和褪黑素分泌模式异常。尽管持续气道正压通气（CPAP）是中重度OSA的一线治疗方法，并能显著改善日间警觉性和认知功能，但其对褪黑素和皮质醇浓度的影响以及昼夜节律恢复的作用尚未明确。

研究对象与方法

本研究为前瞻性自身前后对照试验，于胡志明市大学医学中心和CHAC诊所开展，时间跨度为2022年11月至2024年8月。共纳入59例经多导睡眠图确诊的OSA成人患者（确诊标准：AHI≥5事件/小时伴临床症状，或AHI≥15事件/小时无论有无症状），其中27例完成8周CPAP治疗及随访评估。基线时患者平均年龄为48.4±13.3岁，男性占比78.0%，平均体重指数（BMI）为28.3±5.2。排除标准包括合并其他睡眠疾病（如失眠、中枢性睡眠呼吸暂停）、未控制的合并症（如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭）、近期轮班工作或跨时区旅行、既往接受过OSA特异性治疗或妊娠期患者。

所有参与者于治疗前（Visit 1）及治疗后8周（Visit 2）收集晨间（8:00–9:00 AM）和下午（3:00–4:00 PM）唾液样本各2 mL。样本经离心处理后保存于?70°C待测。褪黑素浓度使用Human MT ELISA Kit（检测灵敏度：4.688 pg/mL，板内变异系数<8%）测定，皮质醇浓度使用Human COR ELISA Kit（灵敏度：0.234 ng/mL，板内变异系数<8%）通过竞争性ELISA法量化。同时，通过问卷调查记录人口学特征、生活方式（吸烟、饮酒、咖啡因及茶摄入）、睡眠时间以及心理状态（采用DASS-21量表评估）。临床指标包括呼吸暂停低通气指数（AHI）、最低血氧饱和度（SpO₂）等。CPAP治疗依从性定义为30天内至少70%的夜晚使用时间≥4小时/天。

结果

基线时，OSA患者唾液褪黑素平均浓度为80.80±52.48 pg/mL，下午浓度（108.76±81.30 pg/mL）显著高于晨间（52.85±41.31 pg/mL），提示昼夜节律异常。皮质醇平均浓度为7.58±5.45 ng/mL，晨间（10.12±6.98 ng/mL）高于下午（5.04±4.69 ng/mL），仍保持基本生理节律模式。

经8周CPAP治疗后，褪黑素平均浓度降至63.78±39.85 pg/mL，下午浓度降至80.64 pg/mL，晨间与下午的差异缩小。皮质醇平均浓度轻微上升至8.06±8.08 ng/mL，且晨高夜低的节律特征得以维持。尽管这些变化趋势符合预期，统计学分析（Wilcoxon符号秩检验）显示均未达到显著性水平（p>0.05）。

亚组分析显示，褪黑素下降趋势在非肥胖组（从87.83 pg/mL降至35.43 pg/mL）和男性群体（从91.90 pg/mL降至57.01 pg/mL）中较为明显。皮质醇在非饮酒者中上升幅度最大（从3.70 ng/mL增至11.81 ng/mL）。然而，线性混合效应模型未发现性别、年龄、吸烟、饮酒或肥胖与激素变化之间存在显著交互作用（所有p>0.05），表明CPAP的效应在不同亚组中相对一致。

相关性分析发现，每日饮茶杯数与治疗前褪黑素浓度呈显著负相关（Spearman rho=?0.43，p<0.05）。咖啡摄入量、睡眠时间、心理症状评分、AHI、SpO₂等指标与激素浓度无显著关联。CPAP客观依从性与激素变化亦无显著相关性。

讨论

本研究观察到CPAP治疗后OSA患者下午褪黑素水平呈下降趋势，可能与睡眠质量改善及昼夜节律部分正常化有关。以往研究报道，OSA导致的睡眠片段化和间歇性低氧可引发交感神经过度激活，进而干扰松果体褪黑素分泌节律。Zirlik等发现，3个月CPAP治疗可使褪黑素分泌峰值恢复至凌晨2时左右。本研究未达显著性，可能与样本量较小、随访时间较短或个体差异有关。

茶摄入与褪黑素水平的负相关性可能与茶叶中的咖啡因成分有关。已有研究表明，晚间摄入咖啡因可抑制褪黑素合成，延迟生物钟周期，进而加剧睡眠障碍。

皮质醇浓度在治疗后轻微上升，与部分研究结果不一致。Tomfohr LM的系统综述指出，关于OSA与皮质醇关系的研究存在高度异质性，仅少数报道CPAP治疗后皮质醇发生显著变化。可能原因包括：HPA轴功能恢复需更长时间；CPAP治疗本身作为应激源短期内激活HPA轴；或8周随访不足以捕捉到长期调节效应。此外，唾液检测虽能反映游离激素水平，但其敏感度低于血清检测，可能掩盖细微变化。

研究局限性包括样本量较小（仅27对配对数据）、缺乏夜间激素采样（难以捕捉褪黑素分泌峰值）、未设对照组以及唾液检测方法的灵敏度限制。脱落率高（59例中仅27例完成随访）也可能引入选择偏倚。尽管如此，本研究为首个在越南人群中探讨CPAP对昼夜节律激素影响的研究，为未来大样本、长周期、多时间点采样的研究提供了初步依据。

结论

CPAP治疗8周后，OSA患者唾液褪黑素和皮质醇浓度未呈现统计学显著变化，但观察到下午褪黑素下降和皮质醇轻微上升的趋势，提示CPAP可能有助于缓解睡眠压力与部分恢复昼夜节律。未来需扩大样本量、延长治疗时间、结合血清多时间点采样及严格控制混杂因素，以深入阐明CPAP对神经内分泌功能的影响及唾液生物标志物在OSA管理中的潜在价值。