综述：通过超微结构分析理解胶质瘤的发病机制

本综述系统总结了胶质瘤（Glioma）及胶质母细胞瘤（GBM）的超微结构病理（Ultrastructural Pathology）特征，重点探讨了IDH1突变（IDH1-mt）与野生型（IDH1-wt）肿瘤在脂质沉积、线粒体功能障碍、血管异常及多核巨细胞（MNGCs）形成等方面的最新发现，为开发靶向肿瘤微环境（TME）的新型诊疗策略提供了重要依据。

　　

引言

胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，占所有脑肿瘤的30–40%，其中胶质母细胞瘤（Glioblastoma）预后极差，患者中位生存期仅15个月。超微结构分析（Ultrastructural Analysis, UA）通过高分辨率透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy, TEM）揭示了肿瘤细胞及其微环境（Tumor Microenvironment, TME）的细胞与亚细胞特征，为理解胶质瘤的侵袭性与治疗抵抗机制提供了关键视角。

胶质瘤中的线粒体超微结构

异柠檬酸脱氢酶1（Isocitrate Dehydrogenase 1, IDH1）突变是胶质瘤中的重要分子事件，其导致代谢物d-2-羟基戊二酸（d-2-HG）积累，影响细胞代谢。然而，超微结构研究发现，IDH1突变型与野生型胶质瘤均存在线粒体结构异常：线粒体外膜完整但内膜解体，嵴结构消失甚至形成网格状排列（Figure 1）。这种结构破坏显著降低了氧化磷酸化效率，且两类肿瘤中均观察到大量脂质沉积于线粒体及胞质中，表明线粒体功能障碍与IDH1突变无直接因果关系，而是胶质瘤的普遍特征。

胶质瘤及其微环境中的脂质沉积现象

UA研究显示，IDH1突变型星形细胞瘤与野生型胶质母细胞瘤均存在显著的脂质沉积，形式包括脂滴（Lipid Droplets, LDs）、胞内无定形脂质包涵体、核内脂质及线粒体内脂质（Figure 1）。更值得注意的是，脂质大量沉积于肿瘤新生血管周围及管壁内，甚至导致肿瘤细胞质膜消失，形成无膜多核巨细胞（Multinucleated Giant Cells, MNGCs）。此外，细胞外环境中存在染色体外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA），提示基因组不稳定性。脂质沉积可能通过抑制免疫细胞功能、促进酸性微环境形成及阻碍氧扩散等方式增强肿瘤的生存优势。

脂质积累的潜在机制

胶质瘤中脂质合成增加可能与脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase）上调有关，而其抑制可降低肿瘤细胞活力。生理条件下，星形细胞-神经元乳酸穿梭（Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle, ANLS）使星形细胞偏好糖酵解，但胶质瘤中线粒体功能障碍及缺氧微环境进一步促进糖酵解，导致乙酰-CoA积累并转向脂质合成。线粒体-内质网膜结构（Mitochondria-associated ER Membranes, MAMs）的破坏也影响脂代谢与钙离子转运，可能与mTORC2通路调控相关。

高级别星形细胞瘤与胶质母细胞瘤的血管结构

肿瘤血管存在显著超微结构异常：血管壁增厚、基底膜弹性层紊乱且被脂质或肿瘤细胞浸润（Figure 2）。更引人注目的是，肿瘤细胞通过血管拟态（Vascular Mimicry）取代内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）覆盖管腔内壁，形成功能性血流通道。这一现象可能解释抗VEGF药物治疗效果有限的原因，并为靶向血管侵袭提供了新思路。

胶质瘤中的多核巨细胞

多核巨细胞（MNGCs）在胶质瘤中发生率高达43%，分为两型：Ⅰ型由多个肿瘤细胞融合形成，Ⅱ型由富含中间丝（Intermediate Filaments, IF）的肿瘤细胞通过核迁移或融合产生（ subtypes 2A与2B）。这些细胞均缺乏质膜，线粒体结构异常，且与脂质沉积密切相关。尽管其增殖活性低，但可能通过调控肿瘤相关巨噬细胞（M2型）促进免疫抑制与肿瘤进展。

未来方向与临床意义

脂质沉积不仅为肿瘤提供能量储备，还可能通过降低局部温度、抑制免疫及促进化疗抵抗（如替莫唑胺耐药）增强肿瘤适应性。针对脂代谢酶（如FASN）的抑制剂、热疗（Hyperthermia）及脂质循环标志物检测可能是未来治疗策略。血管拟态与MNGCs的形成机制进一步揭示了肿瘤异质性，需开发针对特定超微结构特征的靶向递送系统。

结论

超微结构分析揭示了胶质瘤中脂质沉积、线粒体缺陷、血管异常及多核巨细胞形成等关键特征，为突破当前治疗瓶颈提供了结构生物学依据。未来需整合分子数据与UA findings，推动个体化诊疗策略的发展。

缩写说明

UA：超微结构分析；MNGCs：多核巨细胞；IDH1-mt：IDH1突变型；TEM：透射电子显微镜；ecDNA：染色体外DNA；TME：肿瘤微环境；αKG：α-酮戊二酸；MAMs：线粒体-内质网膜结构。