甲氨蝶呤停药对显著肝纤维化银屑病患者的疗效影响：一项病例研究与潜在机制探讨

本综述深入探讨了一例罕见皮肤病案例，该案例最初被诊断为色素性扁平苔藓（LPP），历经17年随访后最终确诊为色素性蕈样肉芽肿（MF）。文章系统梳理了LPP与MF的临床与病理学鉴别要点，强调了长期职业暴露（如石油化学品）作为潜在诱因的重要性，并详细介绍了干扰素α-2b（IFNα-2b）的治疗应用。通过反射式共聚焦显微镜（RCM）及皮肤镜等无创技术的动态监测，为顽固性色素沉着疾病的诊断与治疗提供了新视角。此案例首次报道了从LPP向MF的潜在转化，呼吁临床对 refractory hyperpigmentary disorders 进行多次活检与长期随访，以避免误诊并制定阶段适应性治疗方案。

　　

Abstract

色素性扁平苔藓（Lichen planus pigmentosus, LPP）与色素性蕈样肉芽肿（mycosis fungoides, MF）是两种罕见且具有重叠临床特征的免疫介导性皮肤病。本案例探讨了LPP向色素性MF转化的潜在关联，此为先前未报道的疾病进展。作者报告一名52岁男性患者，在接触石油化学品后于腹部及上肢出现紫红色斑疹，2007年初步诊断为扁平苔藓（LP）。2019年，经外院皮肤活检病理评估确诊为LPP。尽管接受了硫酸羟氯喹片治疗，皮损仍显示疾病进展。17年后，患者逐渐出现全身性色素沉着。2024年重复活检及免疫组化检查最终明确诊断为色素性MF。患者目前接受皮下注射干扰素α-2b（IFNα-2b）治疗，皮疹颜色略有淡化。总之，MF的皮肤表现具有显著异质性，需通过系统临床评估和组织病理学分析以促进准确诊断，并指导制定阶段适宜的治疗方案。LPP能否转化为色素性MF，是罕见现象、不可能发生还是误诊，尚需更多病例报告进一步阐明。

Introduction

LPP和色素性MF均为免疫介导的皮肤病，具有重叠的临床特征和相似的病理表现，其特征为苔藓样带状炎症细胞浸润。虽然组织病理学有助于鉴别，但早期MF可能模仿LPP。其潜在诱发因素可能包括慢性皮肤病和长期暴露于过敏原。一个关键问题仍悬而未决：LPP能否转化为色素性MF？迄今为止，尚无此类报告。本报告介绍一例最初诊断为LPP的罕见病例，历经17年两次皮肤病理检查，最终确诊为色素性MF。该患者的潜在诱因可能是从事机械维修工作期间长期接触石油化学品。本案例凸显了区分LPP与MF的诊断挑战，并强调了在难治性色素沉着疾病中进行纵向临床病理关联的重要性。

Case Presentation

一名52岁男性机械师，职业性接触石油化学品（机油和柴油），表现为进行性色素沉着。2007年，患者上肢、臀部和腹部出现散在的黑红色斑疹（图1A）。当时，根据特征性皮肤表现，另一医疗机构诊断为LP。2019年，外部机构的皮肤病理检查确认LPP。尽管接受硫酸羟氯喹片治疗近一年，患者病情未改善，皮疹持续恶化。过去一年，全身皮肤出现色素沉着（图1B和C）。

腹部皮肤活检显示淋巴细胞浸润掩盖真皮表皮连接处，显著色素失禁，淋巴细胞迁移至表皮（图2A和B）。反射式共聚焦显微镜（RCM）显示棘层增厚、基底细胞液化变性、真皮浅层血管扩张和炎症细胞浸润（图2C）。皮肤镜检查显示模糊的白色网状条纹散布 among blue-gray dots with follicular plugs（图2D）。皮肤病理学检查发现异常淋巴细胞迁移至表皮，怀疑皮肤淋巴瘤。为避免误诊，建议2-3个月后重复皮肤活检。

两个月后进行第二次皮肤病理学检查，显示乳头真皮层更密集的带状淋巴细胞浸润。部分淋巴细胞迁移至表皮，呈现较大的深染核，沿真皮表皮连接处排列，伴局灶性基底细胞空泡变性。乳头真皮层浸润中含大量噬黑素细胞（图2E和F）。免疫组化结果显示主要为CD3⁺和CD4⁺淋巴细胞，浸润细胞部分CD5、CD7和CD8阳性，CD30轻微阳性（图3A和B）。基于这些发现和临床病理关联，确诊为色素性MF。患者目前接受IFNα-2b 300万IU皮下注射，每周三次。

Discussion

LPP是扁平苔藓（LP）的一种罕见变体，由Bhutani于1974年首次描述。它表现为曝光和屈曲皮肤区域的网状色素沉着，病程漫长。组织学上显示表皮角化过度、基底层空泡变性、真皮血管周围淋巴细胞浸润和色素失禁。病因尚不清楚，但独特的淋巴细胞介导炎症反应被认为在发病机制中起关键作用。报告的诱因包括日光暴露、丙型肝炎病毒感染和化妆品使用。

色素性MF是MF的极罕见亚型，表现为色素沉着斑片。它通常影响肤色较深的个体，发病年龄较经典MF年轻。组织学上，其特征为界面改变伴苏木精-伊红染色显示噬黑素细胞、亲表皮性和真皮淋巴细胞浸润。免疫组化常显示主要为CD8⁺表型，而CD4^-CD8^-表型较少见。色素沉着可能源于界面改变和噬黑素细胞积聚，由细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞靶向黑素细胞和基底角质形成细胞介导。

早期MF的组织病理学诊断尤其具有挑战性。在许多情况下，确认临床怀疑可能需要长期多次活检，最终诊断需整合临床表现和组织病理学发现的仔细临床病理关联。表1概述了用于区分色素性MF和LPP的临床和组织病理学标准。

在疾病早期或初始病变中，LPP和色素性MF因重叠的临床表现而带来重大诊断挑战。组织病理学检查可能揭示共同特征，包括空泡性界面皮炎伴显著色素失禁。然而，萎缩性斑片和皮肤异色病损的临床表现与MF的相关性更强 than with LP。黏膜受累也是LPP的一个有价值的诊断特征。组织病理学上，早期识别的主要标准可能是非典型或增大淋巴细胞的存在，这在经典LPP表现中不典型。研究表明，晚期确诊的MF患者比早期确诊者年长4岁。结合MF的自然病程，这暗示潜在诊断延迟，并强烈表明这些患者长期患有MF而未就医。

LPP能否转化为色素性MF？遗憾的是，迄今尚无相关研究。两种疾病在某些情况下可能表现重叠的临床或组织病理学特征。MF的病因尚未完全明了。感染因子、职业暴露和遗传变异均被认为 contribute to the pathogenesis of this disease。一些研究表明，持续性抗原刺激作为淋巴细胞增殖和转化的初始触发因素，但此类刺激抗原的性质仍不清楚。研究发现，MF在工业环境（如石油化工、纺织、机械和金属行业）工作者中发病率较高。一项欧洲多中心病例对照研究进一步证实，职业性接触溶剂和多环芳烃是该病的风险因素。本案例中，患者报告在发生LP前有19年每日职业性接触发动机油的历史，这可能作为从LP进展为MF的触发因素。此外，接触过敏原可能不仅诱发LP，也诱发MF。这可能在理论上代表LP与MF之间的机制联系。本案例的局限性在于无法重新评估2007年和2019年的原始样本。

这让人想起另一种慢性炎症性疾病银屑病，它可能潜在地进展为MF。银屑病和MF共享与T细胞功能障碍相关的共同致病机制，尽管异常T细胞刺激和迁移的精确机制仍在研究中。事实上，慢性银屑病皮肤炎症与皮肤T细胞的持续激活相关，这增加了基因突变积累的风险，并可能最终导致淋巴瘤的发生。由于T细胞在银屑病中是过度活化的淋巴细胞，预计T细胞淋巴瘤（如皮肤T细胞淋巴瘤）在银屑病患者中的发病率较高。此外，银屑病和皮肤T细胞淋巴瘤可能共享共同的遗传背景，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

Conclusion

从临床角度，MF应包括在任何难治性色素沉着性皮肤病的鉴别诊断中。对持续性或恶化的色素沉着患者应进行 sequential skin biopsies，以确保准确诊断和适当管理。此外，无创性RCM和皮肤镜是优秀的辅助工具，有助于实时动态监测。这是此进展的首个 documented case。本案例的独特性提出了LPP与色素性MF是否存在相关性的问题。如果确认此类相关性，将需要重新评估LPP，特别是关于广泛受累患者恶性转化的潜力。本案例的局限性在于无法重新评估过去的原始样本。LPP能否进展为MF需更多临床病例确认。

Ethics Statement

杭州市第三人民医院批准了案例细节的发布。

Consent Statement

作者证明已获得所有适当的患者 consent forms。患者提供了书面知情同意，用于发布案例细节和图像。

Author Contributions

所有作者对报告的工作做出了 significant contribution，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释，还是在所有 these areas；参与了起草、修订或批判性审阅文章；最终批准了要发布的版本；同意了文章提交的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

Disclosure

作者声明在此工作中无利益冲突。