综述：米非司酮相关的子宫内膜变化：一篇综述

本综述系统探讨了米非司酮（Mifepristone）这一孕激素受体（PR）拮抗剂长期应用后引发的子宫内膜改变，即孕激素受体调节剂相关子宫内膜变化（PAECs）。文章深入剖析了其剂量与时间依赖性效应、复杂的分子机制（涉及PR/ER/E2等），评估了其与子宫内膜增生或癌变的鉴别诊断挑战，并为临床安全应用（如≤10 mg/d剂量、卵泡早期启用、E2监测及LNG-IUS使用）提供了循证策略。

　　

Abstract

米非司酮是妇产科学中一种成熟的药物制剂，其治疗应用已扩展到库欣综合征、脑膜瘤甚至精神疾病。孕激素受体调节剂相关子宫内膜变化（PAECs）的发生率正在增加，其特征是囊性腺体扩张和结构复杂性，模仿子宫内膜增生或癌变。其确切的分子机制仍未完全明了。激素影响可能是PAECs发病机制的核心。在异位子宫内膜和在位子宫内膜之间观察到了组织学异质性。在年轻女性卵泡早期使用低剂量（≤10 mg/d）米非司酮似乎是安全的。建议在治疗前监测雌二醇（E₂）水平。应考虑风险评估和预防策略，例如间歇性治疗、经阴道超声和左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。

Introduction

米非司酮是一种孕激素受体（PR）拮抗剂，在妇科实践中广泛用于终止早期妊娠以及管理子宫肌瘤和子宫内膜异位症等疾病。此外，与甲氨蝶呤联用，它可以改善异位妊娠的结局。近年来，其治疗范围已扩展到治疗库欣综合征、脑膜瘤、精神疾病（如创伤后应激障碍、双相情感障碍）和其他疾病，这通常需要超出常规范围的剂量。虽然该药物通常耐受性良好，但其说明书列出的副作用包括轻度恶心、呕吐、头晕、腹痛和子宫出血。特别引起临床关注的是，越来越多的证据表明米非司酮的使用与子宫内膜增厚有关。尽管历史上认为这是一种罕见的并发症，但在其应用范围扩大的背景下，这种现象的报道日益增多。子宫内膜增厚可能模仿恶性肿瘤，这强调了需要进行 vigilant 监测和准确的鉴别诊断，以将其与子宫内膜癌区分开来。尽管临床意识不断增强，但其潜在机制和风险因素仍未完全清楚。本综述旨在综合现有证据，找出当前文献中的关键空白，并为未来米非司酮子宫内膜效应的研究提出方向。

The Effect of Mifepristone on the Endometrium

米非司酮是一种类固醇PR拮抗剂，其对PR的结合亲和力比孕酮（P）高五倍。尽管其受体亲和力很高，但米非司酮作为纯粹的竞争性拮抗剂，无法启动激活，从而阻断了孕酮介导的信号传导。该机制有效抑制了子宫内膜从增殖期向分泌期的转变。同时，米非司酮下调子宫内膜中PR和雌激素受体（ER）的表达，通过双重受体调节放大其抗转化作用。此外，米非司酮诱导的腺体雄激素受体表达增强可能在其抗增殖效应中发挥作用，但其具体机制尚不清楚。

体外和体内实验均已充分表征了对米非司酮的剂量依赖性细胞反应。在子宫内膜层面，递增的剂量促进细胞凋亡，caspase-3的激活证明了这一点。值得注意的是，这种剂量依赖性关系延伸至下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）。具体来说，低剂量方案主要影响垂体，而高剂量给药则在下丘脑和垂体水平产生双重抑制，导致卵巢抑制。

目前的证据似乎 overwhelmingly 支持米非司酮的剂量依赖性子宫内膜抑制作用，这为其在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤等疾病中的治疗效用奠定了基础。然而，也有报道称在长期使用期间出现矛盾的子宫内膜增厚病例，偶尔在影像学和组织病理学上模仿恶性肿瘤。

Complex Biological Effects of Mifepristone on the Endometrium

2008年，美国国立卫生研究院（NIH）引入了术语“孕激素受体调节剂相关子宫内膜变化（PAECs）”，用以描述使用米非司酮观察到的异质性子宫内膜反应。然而，一些学者将这些变化描述为表现出“雌激素样”效应，因其具有增殖作用。

已有大量研究致力于阐明PAECs与米非司酮剂量和持续时间之间的相关性。例如，2005年发表的一份病例系列报告记录了患者接受高达400 mg/d低至5 mg/d的米非司酮治疗6个月后出现不同程度的子宫内膜增厚，其中一些患者在剖腹手术后发现了大量灰色子宫内膜癌样组织，但病理结果为单纯性子宫内膜增生。Fleseriu M等人进行的一项前瞻性研究，涉及35名患有库欣综合征的女性，服用米非司酮（300–1200 mg/d）24周，报告有10名患者（28.6%）出现子宫内膜增厚，其中3人因持续存在的子宫内膜增厚进行了刮宫术。然而，2013年的一项荟萃分析探讨了米非司酮对绝经前女性子宫肌瘤的影响，表明米非司酮剂量与子宫内膜不典型增生之间的关联微弱，但注意到米非司酮（2.5mg/d, 5mg/d,10mg/d）组与安慰剂组之间的子宫内膜厚度存在显著差异，强调了在治疗期间进行严格子宫内膜监测的必要性。Carbonell JL等人的临床研究被纳入并表现出良好的同质性。停用米非司酮12个月后，子宫内膜厚度恢复正常。随后的研究，如2016年的一项双盲对照试验发现，用2.5、5或10 mg/d的剂量治疗子宫内膜异位症女性6个月后，PAECs的发生率没有显著差异，但5 mg/d组的发生率最低（9.1%），而2.5 mg/d组的发生率最高（16.7%）。同年，一项对36名子宫肌瘤女性使用50 mg/周米非司酮治疗6个月的研究报告称，只有15%的人维持正常或萎缩的子宫内膜，其余则表现出不同程度的增生。总的来说，≤10 mg/d的米非司酮剂量通常是安全的，其中5 mg/d可能在疗效和安全性之间提供最佳平衡。值得注意的是，2022年的一份临床报告提出，对于对常规剂量（50 mg/d）无反应的患者，特别是围绝经期患有子宫肌瘤的女性，可考虑使用超低剂量米非司酮。高剂量米非司酮在妇科实践中很少使用，其主要应用限于短期治疗脑膜瘤或库欣病等疾病。在这种情况下，间歇性短程孕激素治疗可能是有利的，特别是当米非司酮的抗PRs效应不是主要治疗目标时。

现有研究的一个显著缺点是缺乏对米非司酮给药前、期间和之后激素水平的全面分析。虽然一些研究根据月经周期时间对患者进行了分层，但其他研究提供的激素数据不足。在临床实践中，米非司酮通常在月经开始后7天内启用，但不能排除在出现症状时服药的情况，这使评估基线激素水平是否影响PAECs发展变得复杂。这一空白强调了需要进行系统研究以阐明激素状态在PAECs发病机制中的作用。

然而，Brown A等人于2002年进行的一项为期120天的双盲随机对照试验显示，在爱丁堡，于月经周期中期或黄体期开始服用米非司酮（5 mg/d或2 mg/d）的健康女性表现出子宫内膜增厚和不同的E₂趋势。相反，在上海，于卵泡早期开始治疗的女性则显示出子宫内膜变薄和E₂水平下降，且存在正相关。这些发现表明，治疗前的E₂水平，以及种族、类固醇和饮食等因素，可能会影响PAECs的发展。

2018年的一项临床试验强调，PAECs在老年女性中更为普遍，这可能与绝经后孕酮（P）产量下降有关。该研究还发现Ki67表达（细胞增殖的标志物）与PAECs病理严重程度之间存在强相关性。

虽然多种因素导致PAECs的发展，但激素影响似乎起着核心作用，未来的研究应优先考虑这一点。

PAECs

该术语用于描述在接受PR拮抗剂长期治疗的患者子宫内膜中观察到的特定组织学改变。这些变化的特征是良性、非生理性和非增殖性的。重要的是，PAECs是可逆的，通常在停止PR拮抗剂治疗后组织学恢复正常。PAECs的具体组织学表现可能因所使用的药物以及剂量、治疗持续时间和个体患者特征等因素而异。

Changes in Eutopic Endometrium

宏观上，超声检查显示接受长期米非司酮治疗的患者子宫内膜厚度增加。组织学上，子宫内膜活检显示囊性腺体扩张，无非典型细胞，最初提示为“单纯性增生”。然而，进一步检查常发现分泌期变化和其他与增生不一致的特征。目前，PAECs的特征是：伴有分泌期变化的囊性增生；间质和腺体组织的非同步性改变（即间质中有丝分裂增加、多重纤维化和“鸡爪”样血管模式而无血栓形成；腺体中结合了有丝分裂、改变的分泌、凋亡和失活）。

这些发现表明，米非司酮破坏了E和P典型的重叠激素动力学，可能导致单个腺体内同时受到E和P的刺激。然而，这些变化的确切机制仍不清楚。

对米非司酮治疗后PR和雌激素受体（ER）分布的研究报告了因治疗周期或月经周期阶段而异的可变模式。例如，一项在卵泡早期给予50 mg/d米非司酮治疗6个月的试验发现，子宫内膜间质中的ER水平显著增加，而组间间质PR或腺体ER/PR水平无显著变化。当在黄体期给药时，非同步现象持续存在，但关于PR免疫组化的结果不一致。一些研究报告PR水平下降，而其他研究则观察到增加。这些差异可能反映了研究设计的差异，包括给药剂量和时间。

值得注意的是，2002年的一项研究表明，米非司酮降低E₂水平的同时增加ER表达，而ER对E2高度敏感。在E₂占主导地位的卵泡早期，E₂水平降低导致子宫内膜变薄。相反，在P占主导地位的黄体期，E₂水平降低可能会损害基于E₂的P效应，导致子宫内膜增厚。这些发现表明，在卵泡早期开始使用米非司酮，并仔细考虑卵巢周期阶段和E₂水平，可能会减轻子宫内膜变化并提高安全性。

虽然激素影响可能是PAECs发病机制的核心，但其他机制也可能导致子宫内膜变化。例如，细胞因子可能直接影响腺体有丝分裂， potentially 降低增殖活性。需要进一步研究来阐明这些途径及其临床意义。

尽管对米非司酮的子宫内膜效应存在担忧，但文献表明不典型增生或子宫内膜癌的发生率较低。在2022年发表的一项针对11名长期暴露于米非司酮的中国女性的研究中，仅报告了一例子宫内膜癌，其特征是间质浸润但Ki67表达低且缺乏有丝分裂。2018年，一项研究发现米非司酮下调HAND并上调成纤维细胞生长因子18（FGF18），这与子宫内膜增厚和子宫内膜癌有关。相反，另一种PR拮抗剂醋酸乌利司他（UPA）未表现出这些效应。同年，对PAECs的分子表达进行了深入研究，表明PAECs上调了三个不参与子宫内膜癌信号通路的基因（THY1, ADAM12, TN-C）。相反，这些基因似乎改变了组织结构，从而进一步证明了米非司酮的安全性。有建议称，两个月后放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）可以解决安全性问题。然而，应注意的是，LNG-IUS的适应症确实与米非司酮的适应症有一些重叠。

当用药时间长或剂量大时，米非司酮并非完全安全的选择。因此，仅在没有更优药物的情况下才应考虑使用。如果患者必须长期（≥3个月）服用米非司酮，则需要加强子宫内膜厚度监测。初始监测在最初3个月内开始，后续监测时间可根据具体情况适当延长。停用米非司酮可以改善子宫内膜厚度。对于有出血症状（厚度通常>8 mm，甚至超过20 mm）或处于围绝经期的子宫内膜增厚患者，建议进行刮宫术。LNG-IUS可用作紧急措施或替代方案。

Changes in Ectopic Endometrium

历史上，关于米非司酮诱导的子宫内膜变化的研究主要集中在于位子宫内膜，对异位子宫内膜的关注有限。然而，最近的一项研究表明，大多数个体（11人中的8人）卵巢病变中的异位子宫内膜表现出与在位子宫内膜相似的组织病理学变化，包括失活的腺体和轻微的分泌期变化，但异位子宫内膜的特征是更明显的腺体充血和较难辨别的分泌期改变。这种差异可以通过两者表现出的 distinct 生物学行为来解释。例如，异位子宫内膜中3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的表达和活性增加，增强了胆固醇向雄烯二酮（E₂合成的前体）的转化。较高的雄烯二酮水平导致E₂产量增加。此外，异位组织减少了负责合成P的酶CYP11A1的表达，并且表现出PR-B缺陷和PR-A水平降低，进一步损害了孕酮信号传导。

Conclusions

总之，长期使用米非司酮可能与PAECs的发展有关。尽管大量报告未记录不典型增生或子宫内膜癌的病理诊断，但这些子宫内膜变化的分子机制仍未完全了解。临床上，在年轻女性卵泡早期使用≤10 mg/d剂量的米非司酮似乎是安全的，但建议监测E₂水平。然而，临床医生在处方米非司酮时应谨慎行事，特别是在有更有效治疗替代方案的情况下。如果在米非司酮治疗期间或之后通过超声检测到子宫内膜增厚，必须进行彻底的鉴别诊断——包括子宫内膜活检或刮宫术——以排除不典型增生或恶性肿瘤，特别是对于有出血症状或处于围绝经期的患者。应考虑适当的后续治疗，例如LNG-IUS，而不是因怀疑恶性肿瘤而 resort to 子宫切除术。

尽管开发了许多有潜力替代米非司酮的新型药物制剂，但它作为基础PR拮抗剂在研究中仍然至关重要。关键的研究空白仍然存在，包括更深入地了解PAECs的人群特异性变异，以及开发精确的给药策略，以最小化PAECs风险同时最大化治疗效果。解决这些空白将需要 rigorous 随机对照试验（RCTs），这些试验需要大型、多样化的队列和长期随访。

Disclosure

作者无利益冲突。