慢性阻塞性肺疾病生物制剂治疗的多准则决策分析：聚焦T2与非T2炎症靶点

本综述系统评估了20项临床试验中12种生物制剂对COPD患者的疗效与试验质量，采用多准则决策分析（MCDA）方法，强调生物标志物引导的个体化治疗。结果显示，靶向T2炎症通路的生物制剂（如抗IL-4Rα的dupilumab）在嗜酸性粒细胞表型患者中疗效显著，而非T2靶向药物普遍失败。研究为COPD精准治疗提供重要依据，强调表型分层与靶点选择的关键作用。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有显著异质性的慢性呼吸道疾病，其特征为持续性气流受限和慢性气道炎症。传统上，COPD的炎症机制主要与先天免疫和中性粒细胞浸润相关，但近年研究发现，适应性免疫反应特别是2型（T2）炎症通路及上皮源性警报素（alarmins）也在疾病异质性中扮演重要角色。尤其对于嗜酸性粒细胞表型COPD患者，靶向特定炎症通路的生物制剂已成为潜在的治疗策略。

背景与治疗挑战

COPD的炎症异质性导致患者对标准抗炎治疗（如吸入性糖皮质激素）反应不一。约20-40%的COPD患者存在嗜酸性粒细胞炎症，这类患者往往表现出频繁急性加重和对皮质类固醇的治疗反应。警报素如白细胞介素（IL）-33、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和IL-25在气道表皮细胞受环境刺激（如吸烟、病毒感染）时释放，激活2型固有淋巴样细胞（ILC2s）、树突状细胞和Th2细胞，进而促使IL-4、IL-5和IL-13等T2细胞因子分泌。这些因子与哮喘发病密切相关，同时也在部分COPD患者中显著表达。

除T2炎症外，非T2炎症通路如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和IL-17等也在中性粒细胞型COPD中发挥核心作用，且常对激素治疗抵抗。部分患者甚至同时存在T2与非T2炎症，形成了复杂的重叠内型。

研究方法与MCDA框架

本研究采用多准则决策分析（MCDA）方法，系统评估了截至2025年5月发表的20项随机对照试验（RCTs），涵盖12种生物制剂和9294例COPD患者。所评价的生物制剂包括：

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  T2通路靶向药物：dupilumab（抗IL-4Rα）、mepolizumab（抗IL-5）、benralizumab（抗IL-5Rα）

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  警报素靶向药物：itepekimab（抗IL-33）、tozorakimab（抗IL-33）、astegolimab（抗ST2）、tezepelumab（抗TSLP）

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  非T2通路靶向药物：infliximab（抗TNF-α）、canakinumab（抗IL-1β）、MEDI8968（抗IL-1R1）、CNTO6785（抗IL-17A）、ABX-IL8（抗IL-8）

每项试验从四个预定义域进行评分（每域0–3分，总分12分）：

1. 1.

   疗效：以急性加重率减少为核心指标；

2. 2.

   肺功能：以第一秒用力呼气容积（FEV₁）改善程度为准，按ATS/ERS标准，≥100 mL视为达到最小临床重要差异（MCID）；

3. 3.

   生物标志物策略：是否采用血液或痰嗜酸性粒细胞计数（BEC）等指标进行患者分层；

4. 4.

   证据质量：包括试验规模、多中心设计、偏倚风险和结果一致性。

主要结果

Dupilumab领先

抗IL-4Rα单抗dupilumab在两项大型3期试验（BOREAS和NOTUS）中表现最为突出，总分达10/12。在BEC≥300/μL的嗜酸性粒细胞表型患者中，该药使中重度急性加重率显著降低30–34%（p<0.001），FEV₁平均提高82–83 mL，达到MCID。试验设计严谨，采用明确的生物标志物分层，因此在疗效、肺功能、生物标志物使用和证据质量四大域均获高分。

抗IL-5药物的中等表现

Mepolizumab（抗IL-5）在多项试验中结果不一。早期研究因未明确嗜酸性粒细胞阈值且未显示显著疗效而评分较低（2分），但METREX和METREO试验在BEC≥150/μL或≥300/μL患者中显示急性加重率降低18–20%，评分升至6–7分。最新研究进一步证实其对于高加重风险且BEC升高患者的效益，评分达6–8分，平均总分5.8。

Benralizumab（抗IL-5Rα）三项试验均未显示急性加重率的统计学显著改善（降低4–30%），FEV₁改善不足50 mL，生物标志物使用策略不一致，每项试验均获5分，表明确效仍需更精准的患者选择。

警报素靶向制剂的混合结果

靶向警报素通路药物结果复杂：

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  Tozorakimab（抗IL-33）虽未显著降低急性加重，但FEV₁改善达124 mL，为所有药物中最高，因采用BEC≥300/μL分层和良好试验质量，获6分；

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  Itepekimab（抗IL-33/IL-1RL1）使急性加重非显著减少19%，FEV₁提高60 mL，但缺乏生物标志物分层，获4分；

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  Astegolimab（抗ST2）与tezepelumab（抗TSLP）对急性加重和肺功能效果均不显著，评分分别为3分和4分。

非T2通路药物的普遍失败

针对非T2炎症靶点（如TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17A）的药物均未能显示临床获益：

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  Infliximab（抗TNF-α）两项试验结果不一致，一项报告急性加重非显著减少12%，另一项缺乏主要疗效分析，未采用生物标志物分层，平均分仅2.0；

• •

  Canakinumab、MEDI8968、ABX-IL8和CNTO6785在急性加重和FEV₁方面均无显著改善，试验多为小样本早期研究，且未使用生物标志物富集人群，评分介于1–3分之间，提示证据质量低、临床相关性有限。

讨论与展望

本MCDA分析清晰表明，生物制剂在COPD治疗中的疗效高度依赖于炎症内型和生物标志物分层。T2靶向药物（尤其是dupilumab）在嗜酸性粒细胞表型患者中显示出显著且一致的疗效，这支持了精准医学在COPD治疗中的应用。相比之下，非T2靶向药物尽管机制合理，但由于疾病异质性和缺乏患者分层，未能展现整体获益。

警报素抑制剂结果提示，上游免疫调节虽具理论潜力，但仍需更精确的生物标志物和表型定义以识别应答人群。多项失败试验的共同局限包括样本量小、试验设计早期阶段以及缺乏生物标志物引导的入组标准。

未来研究应聚焦：

1. 1.

   开发并验证预测性生物标志物，超越嗜酸性粒细胞，纳入多重炎症内型特征；

2. 2.

   设计前瞻性试验，采用复合生物标志物分层策略；

3. 3.

   评估长期安全性、成本效益和患者报告结局；

4. 4.

   探索T2与非T2炎症重叠内型的治疗策略。

结论

靶向T2炎症的生物制剂（如dupilumab和mepolizumab）为嗜酸性粒细胞表型COPD患者提供了新的治疗选择。相反，非T2靶向药物在当前试验中未显示一致效益，强调精确疾病分型和靶点选择的重要性。通过多准则决策分析，本研究为COPD生物制剂的开发与临床定位提供了结构化、透明的评估框架，推动该领域向个体化治疗迈进。