皮下与静脉给药途径在生物治疗中的利用率和医疗支出比较：基于美国医疗保险数据的多药物多适应症大规模研究

本综述基于美国医疗保险（Medicare）数据，首次大规模比较了相同药物皮下（SC）与静脉（IV）给药途径在资源利用和总支出（FFS）方面的差异。研究涵盖7种药物、6类适应症，发现SC给药普遍降低高成本场所（如医院门诊）使用率，并为5种药物节省高达$56,000/患者/年的医疗支出，凸显SC在成本控制与资源优化中的显著优势。

　　

引言

生物制剂在癌症和自身免疫性疾病治疗中历来主要通过静脉（IV）途径给药，然而，许多治疗的皮下（SC）替代方案日益普及。每种给药途径（ROA）都具有可能影响特定药物和适应症选择的优缺点，包括便利性、舒适度、总成本和患者偏好等方面的差异，现有证据在这些因素上均倾向于SC给药而非IV。然而，在美国，对SC和IV给药方案之间成本和资源利用的比较研究较为有限。先前的研究主要在欧洲国家进行，一致显示SC给药相比IV能够减少医疗资源利用和医疗支出，这些研究主要是时间动作微观成本分析，比较了SC和IV给药之间的多种因素，如给药所需的物理空间、医疗保健提供者（HCP）花费的给药时间，以及患者花费在往返预约、在预约中或离开工作的时间。这些研究发现，转向生物制剂的SC给药可以降低与中心静脉通路手术相关的成本、医疗资源利用、药物配制费用和耗材成本。例如，在法国，将患者从IV daratumumab转为SC每年可节省29,460欧元，在意大利则使总费用减少56.6%。相比之下，在美国，ROA之间编码和计费流程的差异使SC和IV给药的现实世界比较变得复杂。SC给药可以通过药房进行管理和给药，使用国家药品代码（NDC）作为标识符，而IV给药通常使用更复杂的健康计划管理系统下的计费索赔系统进行管理。当前美国基于现实世界的SC和IV给药治疗支出比较主要集中于一种疾病适应症或一种药物，且样本量相对较小。为了更全面地了解SC和IV ROA之间现实世界支出的差异，我们研究了美国医疗保险按服务收费（FFS）的索赔数据，这些数据来自患有癌症和/或自身免疫性疾病的患者，因为医疗保险数据包含了大量受益人，且其医疗服务的利用率普遍较高。

方法

数据来源

所评估的索赔数据来自2019年至2023年的100%医疗保险研究可识别文件（RIFs）、100% D部分事件（PDE）和100%主受益人摘要文件（MBSF）。药物使用美国食品药品监督管理局（FDA）NDC目录进行识别。

药物选择

补充表1描述了药物选择的筛选过程。如果药物的非专利名称同时具有SC和IV的“途径名称”，则使用FDA NDC目录选择用于分析的药物。如果药物是稀释剂、维生素、阿片类激动剂或胰岛素，则将其移除，因为本分析侧重于蛋白质生物制剂。随后扩展标准以捕获ROA间通用名不同的药物、生物类似药以及以组合方式而非单药治疗给药的药物。生物类似药根据其ROA与各自的药物队列合并。对其余SC和IV药物评估了医疗保险FFS数据库（即100%医疗保险B部分RIFs和100% PDE数据）中的患者和索赔量，最终七种药物被纳入分析，作为索引药物，代表了六个治疗领域：abatacept、belimumab、daratumumab、infliximab、tocilizumab、trastuzumab/pertuzumab和vedolizumab（补充表2）。查询的完整药物列表及剔除原因见附录A。

选定药物的给药途径分配

实施了一套规则层次结构为每个索赔分配ROA，因为发现一些医疗保健通用程序编码系统（HCPCS）和NDC描述符对ROA不特异。层次规则如下：1. 药物索赔行上存在HCPCS修饰符“JA”（表示IV输注）或“JB”（表示SC注射）；2. B部分索赔上存在的NDC代码标识了明确的ROA；3. 同一索赔和日期上存在的药物管理HCPCS代码标识了ROA（附录B）；4. 如果以上均未识别出B部分药物，则ROA定义为“无法确定”；5. 所有D部分药物索赔均分配为SC。

患者纳入和排除标准

使用此精心筛选的七种药物列表，评估了符合以下条件的患者资格：拥有超过一剂由HCP给药的任何索引药物的索赔，并且在索引日期前6个月和索引日期后12个月内持续参加医疗保险A、B和D部分。如果患者在索引后期间持续符合资格直至死亡，则将其纳入分析。索引日期定义为观察期间（2017-2023年）首次索赔的日期。患者筛选摘要见补充表2。如果患者在索引日期之前接受过索引药物治疗，索引日期后同时接受了相同药物的SC和IV ROA索赔，索引时年龄未满18岁，或在研究期间任何时间点被确定为患有终末期肾病，则将其排除出分析。如果患者接受了列表中多种治疗，则可能被选择参与多项分析，因为每个SC与IV分析都是独立进行的（例如，对abatacept的分析独立于infliximab）。

对于符合资格标准的患者，提取了所有医疗保险A、B和D部分索赔，用于平衡研究队列和评估索引后结果。数据取自100%医疗保险FFS文件（2017-2023年），其中包括医疗保险研究可识别文件、D部分事件文件和主受益人摘要文件。

索引前周期调整

在独立评估每种药物后，检查了SC和IV组之间基线特征的差异（即年龄、性别、地区、城乡居住地、医疗保险资格状况、查尔森合并症指数和索引前医疗支出），使用组间标准化均数差（SMD）。使用逆概率处理加权（IPTW）通过创建一个加权样本来控制协变量，平衡治疗组之间的基线差异（附录C），目标是模拟随机对照试验的条件，即期望治疗组在关键基线特征上平衡。根据理论或临床相关性以及不平衡的经验证据（即索引前SC和IV ROA之间的SMD超过10%，每种药物的汇总见补充表3），将协变量（相关性描述见附录D）纳入每种药物队列的IPTW模型中，因此针对每种药物队列特定，以最小化偏倚的引入。使用多元逻辑回归估计每种药物接受SC治疗与IV治疗的倾向，应用补充表3中注明的协变量计算每个受益人的稳定加权评分：IV受益人的比例或IV治疗的边际概率除以受益人倾向评分，以及SC受益人的1减去倾向评分的倒数（附录C）。

索引后利用和支出分析

评估了跨医疗保险A、B和D部分的医疗保健利用情况，重点关注以下服务场所：医师办公室、住院医院、医院门诊部、急诊室（ER）、耐用医疗设备（DME）、家庭健康、临终关怀、熟练护理机构（SNF）和药房（D部分）。

在加权之前，比较了SC和IV给药在每个服务场所的总医疗保险支付（包括患者自付费用），并跨所有场所求和以计算每种药物SC和IV ROA的总医疗保险支出。此外，比较了两种ROA之间每个服务场所的利用率。然后应用使用索引前协变量确定的IPTW权重，独立比较每种药物在每个服务场所的SC和IV ROA，以及总护理支出（跨所有场所）。IPTW加权泊松回归用于对计数数据（非负整数值）进行建模，例如固定时期内发生的访问次数。当因变量代表非正态分布的正连续数据时，例如按服务场所（以及跨所有场所）的总医疗保险支出，使用IPTW加权伽马回归。例如，计算后周期支出结果（每月每患者支出）的方法是将后周期支出乘以应用于该个体患者的加权因子，然后除以后周期的总月数。

伦理

本研究遵守ADVI Health与医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）为回顾性分析医疗保险索赔而签订的数据使用协议。

结果

各药物按ROA分组的患者特征

总共分析了158,632个样本量，包括72,820名接受IV ROA治疗的患者和85,812名接受SC ROA治疗的患者，代表了患有类风湿性关节炎、狼疮、多发性骨髓瘤、克罗恩病、乳腺癌和溃疡性结肠炎的患者。表1展示了接受七种药物中每种药物SC或IV ROA的患者分布。

表1. 纳入分析的药物。

发现每种七种药物在人口统计学和前周期变量上存在统计学显著差异（SMD >10%）（补充表4-10）。七种药物中有六种在SC和IV ROA之间的平均年龄存在统计学显著差异。接受daratumumab、infliximab、trastuzumab/pertuzumab、vedolizumab的SC治疗患者年龄显著更大，而接受abatacept和belimumab的IV治疗患者年龄显著更大。其他差异常见于医疗保险/医疗补助双重资格 status、地区、城乡状况和前周期支出。

医疗资源利用和支出

在所有加权的SC与IV药物比较中，索引后期内医院门诊部访问率对于接受IV ROA治疗的患者显著更高（表2）。类似地，ER访问更常与IV给药相关，或者ROA之间无显著差异（表2，补充表11-12）。两种药物，belimumab和infliximab，当通过SC ROA给药时，其医师办公室访问率显著高于IV ROA（表2，补充表12）。当通过SC ROA给药时，infliximab的住院利用率也显著更高，并且较低支出护理场所（DME、家庭健康、临终关怀和SNF）的利用率也更高（表2，补充表12）。

表2. 索引后特定护理场所访问索赔次数的比较。

计算了接受每种药物SC或IV ROA的患者在索引后的平均总医疗保险支出（每研究患者每月，并外推至年度支出（包括医疗保险和患者自付费用）），并比较了每种药物ROA之间的支出差异（表3，补充表13）。对于7种药物中的5种（abatacept、belimumab、daratumumab、tocilizumab和vedolizumab），IV ROA在索引后期与较高的平均总医疗保险支出相关，相比SC，每患者每年高出约12,000美元至56,000美元，例外是infliximab和trastuzumab/pertuzumab，其差异未达到统计学显著性。三种药物（abatacept、daratumumab和vedolizumab）的SC ROA索引药物药物支出显著高于IV；然而，这三种药物跨所有护理场所的总支出对于SC ROA显著更低（补充表13）。

表3. 索引后平均总支出比较。

在所有研究包含的药物中，医师办公室的治疗支出对于SC队列更高（补充表13）。非索引药物的药房（医疗保险D部分）支出（例如，除索引药物外所有其他D部分药物的D部分支出）对于接受IV ROA的患者在所有药物队列中均显著更高，除了trastuzumab/pertuzumab。

讨论

据我们所知，这项研究代表了美国最全面的基于现实世界的医疗资源利用和支出比较，涉及接受相同药物SC或IV给药的患者，跨越7种药物和6种适应症。此处提供的数据显示，对于大多数研究的治疗药物，基于总样本量158,632（72,820 IV；85,812 SC）的分析，SC给药与医疗利用率和支出的减少相关，这些患者代表患有类风湿性关节炎、狼疮、多发性骨髓瘤、克罗恩病、乳腺癌和溃疡性结肠炎。一致地，IV ROA在大多数治疗的主要服务场所表现出更高的利用率。在调整了SC和IV组之间可观察的基线差异后，分析显示，对于所研究的7种疗法中的5种，使用SC ROA相比其IV对应药物，总医疗保险FFS支出（包括患者自付费用）有统计学显著减少，每年范围在12,000美元至56,000美元之间。

关键发现，即SC ROA通常与相同药物的较低总体护理成本相关，与先前的研究一致，这些研究在多个国家和多种疾病适应症中证明了SC ROA相关的时间分配、资源使用和支出更低。然而，先前比较SC和IV给药支出的美国研究数量有限，且结果更具可变性，规模较小。一项对Medco Health Solutions PBM数据库的索赔分析包括了1,090名美国类风湿性关节炎患者，表明每年每个有效治疗患者使用SC给药的生物制剂相比IV支出减少约16,000美元。一项荟萃分析从916名接受epoetin的患者中得出，SC ROA使用的药物剂量低于IV ROA，这转化为每年每患者节省约1,761美元±1,080美元。相反，一项使用PharMetrics Plus数据库的索赔分析发现，在1,639名新诊断患有原发性免疫缺陷的患者中，IV免疫球蛋白治疗的中位原发性免疫缺陷相关总成本低于SC治疗，部分原因是SC药物成本相对于IV更高。先前美国研究的差异可能由于每项分析检查了 individual 药物类别和适应症，以及SC给药是自我管理还是HCP管理，强调需要进一步研究以检查更广泛的类别和疾病领域。我们研究中的疗法IV制剂是HCP给药的，而vedolizumab、infliximab、belimumab、abatacept和tocilizumab的SC版本有自我给药的选项。

尽管近年来最初批准用于IV ROA的药物的SC版本可用性增加并且存在减少支出的潜力，但SC ROA在美国的使用与欧洲和加拿大相比显著更低。例如，一项2023年发表的研究比较了美国和加拿大两个肿瘤卓越中心的SC和IV ROA使用，揭示了ROA选择的显著差异：美国中心99.5%的患者仅接受IV ROA治疗，而加拿大中心95.3%的患者在其治疗过程中的某个时间点接受SC ROA治疗。解释这种差异的一个重要因素可能是美国健康保险公司的医生报销政策。买入并计费的报销模式通过允许将输液中心或其他临床环境中给药的IV药物成本计费给支付方，从而为肿瘤诊疗实践产生可观收入，这在经济上激励了IV给药。关于这一点，先前对2006年至2009年医疗保险数据的分析检查了与为类风湿性关节炎患者开具初始治疗（IV给药的infliximab或SC给药的etanercept或adalimumab）相关的因素，揭示了医生对输注疗法的偏好与报销相关，并导致IV infliximab的更大使用。

除了对CMS而言IV给药通常成本更高外，本研究还暗示跨多种适应症，SC治疗的医疗保险患者自付支出低于其IV对应药物。自付费用被确定为整个医疗遭遇成本的一个百分比（例如，医疗保险B部分药物为20%），因此，患者可以预测其在有限时间段内的预期自付支出，给定预期的给药计划。一些SC药物需要比其IV对应药物更频繁的给药（例如，abatacept、belimumab、infliximab、tocilizumab和vedolizumab），这引起了潜在担忧，即由于管理所需的健康遭遇次数增加，SC可能对患者成本更高。然而，此处提供的数据表明，在大多数情况下，SC ROA促进了下游其他医疗保险服务（例如，住院、ER访问、SNF停留）利用的减少，这可能随后为患者提供与IV ROA相比的下游自付节省。先前的研究描述了几个可以促成这些观察到的SC给药节省的因素，包括更低的药物配制成本和时间、药物浪费、耗材使用、给药时间和椅位时间。

本研究存在几个局限性。一个局限性是潜在的ROA选择偏倚，这可能受到不可观察因素（例如，ICD-10未捕获的临床表现、患者的家庭或家庭情况）的影响，这些因素未被索赔分析捕获。假定SC和IV制剂之间具有可比的有效性和安全性，如比较给定药物SC和IV ROA的3期临床试验所证明，因此，本研究未测试现实世界的临床结果。关于这一点，现实世界治疗协议和依从性的可变性可能使临床结果的解释复杂化，并使其更难以将任何观察结果单独归因于ROA。虽然IPTW是调整患者特征的常用方法，但它容易受到极端权重和 subsequent 偏倚的影响。然而，这种方法通过将每种药物的IPTW模型限制在最有可能导致不平衡或混淆结果的协变量上，避免了模型过拟合和不稳定性。它还通过避免对不平衡程度最小或不太可能成为特定药物队列中治疗-结果关系的强混杂因素的变量进行不必要的调整，从而最小化对数据的影响。包含每个测量的变量，特别是那些已经平衡或不太可能混淆治疗-结果关系的变量，可能会在加权中引入不稳定性并增加方差。在评估IPTW模型后，有效样本量比率保持较高（约92%），并且与未加权样本量相当，表明对整体模型方差的影响最小。此外，此研究问题似乎先前未在医疗保险FFS数据中检查过；因此，另一个局限性是无法从类似数据集中的先前努力中学习并扩展。

本研究还受到SC和IV ROA之间计费差异以及ROA潜在错误分类的限制。医疗编码过程的具体性和可见性在SC和IV给药药物之间可能不同，增加了我们研究的不确定性。现实世界索赔数据也包含一定程度的编码错误。一份2024年医疗保险FFS关于不当支付的补充报告发现，所有B部分服务的不当支付率为10.3%（95% CI = 9.5%?11.2%），其中18.5%的此率归因于不正确的编码。在研究中任何时候切换ROA的索引患者被排除。然而，三种疗法（vedolizumab、infliximab和belimumab）对于某些适应症需要IV诱导期，然后改为SC。因此，在2017年至2022年间索引并处于SC维持阶段时进入研究的这些疗法患者（补充表14）可能在索引之前产生了与IV ROA相关的费用，这会增加归属于SC ROA的成本。

未来的研究有必要进一步调查与每种ROA相关的健康结果。更具体地说，药物特异性不良事件、发病率、死亡率、药物依从性和其他变量的比率可能会识别出每种ROA利用的关键差异。此外，对切换ROA的受益人进行分析以确定切换原因可能提供对患者和/或医生偏好的洞察。结合与SC给药相关的潜在节省的证据体系，这些结果为美国支付方和健康政策制定者更新当前的访问和报销政策以获取这些潜在的下游节省提供了动力。由于患者经常报告对SC ROA的偏好，更新应侧重于解决患者、医生和支付方在IV和SC ROA方面利益不一致的问题。

结论

据我们所知，这是最全面的美国医疗保险FFS索赔分析，用于在现实世界环境中比较跨多种疾病适应症接受SC或IV给药治疗的患者。这项研究表明，在大多数包含的生物制剂中，SC给药与较低的资源利用和较低的总医疗保险支出相关， compared to the IV counterpart。本研究的结果凸显了追求SC给药为患者带来的潜在财务优势，这些优势在多种疾病适应症中保持一致。

透明度

财务/其他利益声明

PK是ADVI Health LLC的员工。

CS是ADVI Health LLC的员工。

JM是ADVI Health LLC的员工。

PS是Halozyme, Inc.的员工和股东。

本手稿的同行评审因评审工作从JME获得了荣誉酬金，但没有其他相关的财务关系需要披露。

作者贡献

PS参与了概念化、资金获取、提供资源和研究监督。PK和JM参与了软件实施和输出验证。PK和CS参与了项目管理。PK、JM和CS参与了本研究的数据调查、形式分析和可视化。所有作者都参与了研究方法论以及本手稿的撰写、审阅和编辑。所有作者最终批准此版本的手稿发表，并同意对工作的所有方面负责。

先前展示

部分工作先前在2024年11月17日至20日于西班牙巴塞罗那举行的国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）欧洲会议上以海报形式展示。

补充材料

Halozyme_Medicare FFS Manuscript_30July2025_Supplemental Information_clean.docx

数据共享声明

支持本研究结果的摘要数据可根据通讯作者PK的要求获取。原始数据由于ADVI Health与CMS之间的数据使用协议而无法公开获取。