指趾炎与附着点炎消退对古塞奇尤单抗治疗TNFi-IR银屑病关节炎患者疾病控制的影响：COSMOS事后分析

本刊推荐：针对TNF抑制剂应答不足（TNFi-IR）的银屑病关节炎（PsA）患者指趾炎和附着点炎治疗难题，研究人员通过COSMOS试验开展古塞奇尤单抗（guselkumab）疗效评估。结果显示，IL-23抑制剂可显著提高指趾炎（DSS=0）和附着点炎（LEI=0）消退率（W24: 44.8%/39.7% vs 25.0%/18.8%），且24周消退与48周ACR50/70、DAPSA LDA/缓解等严格终点显著相关（OR: 3.28-13.38），为难治性PsA治疗策略提供关键循证依据。

　　

在风湿免疫领域，银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis, PsA）始终是一项复杂的临床挑战。这种疾病不仅表现为皮肤银屑病和关节炎症，更常伴随指趾炎（dactylitis）和附着点炎（enthesitis）两种特征性病变——前者导致患者手指脚趾肿胀如"香肠"，后者引发肌腱韧带附着点剧痛。尤其令人棘手的是，对肿瘤坏死因子抑制剂（Tumour Necrosis Factor Inhibitor, TNFi）应答不足（TNFi-IR）的患者群体，由于既往治疗失败经历，往往陷入"无药可用"的困境。现有研究表明，这类患者对后续生物制剂治疗反应率更低，疾病持续活动风险更高，如何为他们寻找有效治疗方案成为临床亟待突破的瓶颈。

近年来，科学家们将目光投向白细胞介素23（IL-23）——这个在附着点髓样细胞中大量产生的炎症因子，被证实是驱动指趾炎和附着点炎病理进程的核心靶点。基于此机制，选择性抑制IL-23 p19亚基的古塞奇尤单抗（guselkumab）应运而生，并已在III期DISCOVER系列研究中显示出对生物制剂初治PsA患者的显著疗效。然而，该药物在经TNFi治疗失败的重度难治患者中的表现如何？能否有效控制棘手的指趾炎和附着点炎？这些炎症的消退又是否会带来整体疾病控制的改善？这些问题的答案，对于指导临床实践具有至关重要的意义。

为此，国际研究团队开展了名为COSMOS的Phase IIlb期随机对照试验，成果最新发表于风湿病学权威期刊《Rheumatology》。这项研究针对285例TNFi-IR活性PsA患者，以2:1比例随机分组，分别接受古塞奇尤单抗100 mg（W0、W4，之后每8周一次至W44）或安慰剂治疗。通过双盲设计，研究团队系统评估了患者指趾炎（采用Dactylitis Severity Score, DSS）和附着点炎（采用Leeds Enthesitis Index, LEI）的消退情况，并创新性地分析了早期（24周）炎症消退与后期（48周）达成严格疾病控制终点之间的关联性。

研究采用多中心随机双盲安慰剂对照试验设计，主要纳入标准为符合CASPAR分类标准、伴有活动性关节和皮肤病变的TNFi-IR成人PsA患者。通过DSS和LEI评分系统量化指趾炎和附着点炎严重程度，使用非应答者插补（NRI）和复合分析法处理缺失数据。统计方法包括Cochran-Mantel-Haenszel检验组间比较、逻辑回归模型分析相关性，重点评估ACR50/70、DAPSA LDA/缓解、PASI100、PASDAS LDA/VLDA及MDA/VLDA等严格终点指标。

基线特征揭示疾病规律

研究发现在总体人群中，36.1%患者存在指趾炎（DSS≥1），66.7%伴有附着点炎（LEI≥1）。特别值得注意的是，指趾炎患者更易并发附着点炎（75.7% vs 62.2%），且表现出更高的关节肿胀计数（SJC 12.3 vs 8.5）、疾病活动度（DAPSA 48.7 vs 41.2）及皮肤受累程度（PASI 14.6 vs 8.7）。而附着点炎患者中女性比例显著更高（56.8% vs 40.9%），同时伴更严重的关节压痛（TJC 23.1 vs 13.9）、躯体功能障碍（HAQ-DI 1.4 vs 1.1）和生活质量下降（SF-36 PCS 32.2 vs 35.5）。这些数据印证了指趾炎/附着点炎与PsA全身性严重程度的密切关联。

古塞奇尤单抗显著促进炎症消退

疗效分析显示，古塞奇尤单治疗组在指趾炎消退率方面持续领先安慰剂组：W16（40.3% vs 25.0%）、W24（44.8% vs 25.0%），且随时间推移持续改善至W48达67.2%。同样地，附着点炎消退率在W8（34.1% vs 23.4%）即显现优势，W24差异已具统计学意义（39.7% vs 18.8%），最终在W48达到55.6%。尤为重要的是，治疗期间新发指趾炎或附着点炎的比例极低（<3%），提示药物还可能具备预防炎症新发的潜力。

早期消退预测长期疗效

通过逻辑回归模型发现，W24实现指趾炎消退的患者，在W48达成ACR50（OR=3.55）、ACR70（OR=3.28）、DAPSA缓解（OR=13.38）、PASI100（OR=7.25）及VLDA（OR=7.50）的概率显著提升。类似地，W24附着点炎消退与ACR70（OR=4.05）、DAPSA缓解（OR=6.09）、PASI100（OR=3.42）及VLDA（OR=4.50）等终点密切相关。这一发现表明，指趾炎/附着点炎可作为预测PsA整体治疗反应的早期生物标志物。

本研究通过严谨的事后分析证实，针对TNFi-IR这类难治性PsA患者，古塞奇尤单抗能高效促进指趾炎和附着点炎消退，且消退率随治疗时间持续升高未见平台期。更重要的是，研究首次系统论证了24周炎症消退与48周严格疾病控制终点的量化关联性，为临床医生制定治疗决策提供了关键时间节点和评估指标。尽管研究存在未采用影像学评估炎症、样本量限制等局限性，但其针对TNFi-IR群体的聚焦设计，以及对复合终点的多维评估，仍使结论具有高度临床参考价值。

从机制层面看，该研究进一步强化了IL-23在PsA肌腱韧带病变中的核心地位，为靶向治疗提供了理论依据。从实践角度而言，研究成果提示临床医生应高度重视指趾炎/附着点炎的早期识别和处理，并将这些病变的消退作为治疗评估的重要指标。对于24周未达消退标准的患者，研究数据支持继续坚持治疗以争取后期疗效提升。这些见解不仅丰富了PsA治疗策略，也为改善患者长期预后提供了新方向，最终推动风湿病治疗向更精准、更有效的目标迈进。