综述：复杂性区域疼痛综合征的综合机制与非侵入性治疗：一篇叙述性综述

本综述系统阐述了CRPS（复杂性区域疼痛综合征）的病理生理机制与非侵入性治疗进展，涵盖外周/中枢敏化、交感神经失调、神经炎症及皮质重塑等核心机制，并评估了糖皮质激素、双膦酸盐、酮胺等药物的临床证据及镜像疗法、运动干预等康复策略，为机制导向的个体化治疗提供重要参考。

　　

摘要

复杂性区域疼痛综合征（CRPS）是一种以对初始刺激过度反应为特征的慢性疼痛性疾病，伴随自主神经、感觉、运动和促汗功能异常。其发病机制涉及炎症、免疫、神经源性、遗传及心理因素的多系统交互作用，核心机制包括外周与中枢敏化、交感神经系统失调及体感处理异常。目前临床管理多采用多模式策略，药物治疗如皮质类固醇、酮胺和双膦酸盐在临床实践中显示出相对安全性和有效性，而康复治疗包括皮质导向的感觉运动康复、关节活动度/有氧训练、暴露疗法、经皮神经电刺激（TENS）和热疗等非药物干预也具有重要价值。

引言

CRPS通常发生于创伤、手术或肢体固定后，年发病率约为每10万人中5.46至26.2例，女性患病率高于男性（比例约2:1至4:1）。患者常面临显著的社会经济负担，约30%–40%无法重返工作岗位，且医疗成本较非CRPS患者高出约20%。诊断主要依赖临床病史和症状学，基于布达佩斯标准（2003年制定，2012年修订），2019年国际疼痛研究协会（IASP）进一步更新了诊断分类体系。

机制

CRPS是一种涉及伤害性、神经病理性及神经可塑性机制的多因素综合征。其主要机制包括：

外周炎症与神经炎症

创伤、固定或缺氧等诱因激活肥大细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞及角质形成细胞等非免疫细胞，释放血清素、组胺、前列腺素E₂（PGE₂）、神经生长因子（NGF）及细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）。这些介质与伤害性感受器（如C纤维）相互作用，降低激活阈值并诱发异位放电，导致外周敏化。同时，伤害性感受器释放的降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP）进一步促进血管扩张、水肿及免疫细胞招募，形成神经-免疫双向调控网络。

外周敏化

伤害性感受器兴奋性增高，电压门控钠通道（如Na_v1.3、Na_v1.7、Na_v1.8）表达异常及交感神经芽生参与其中，临床表现为自发性疼痛、痛觉超敏和触诱发痛。

中枢敏化

脊髓背角神经元兴奋性持续升高，突触效能增强，涉及谷氨酸、SP及脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质释放，激活AMPA及NMDA受体，移除Mg²⁺阻断后导致Ca²⁺内流及“wind-up”现象。小胶质细胞和星形胶质细胞激活进一步放大炎症信号，维持慢性疼痛状态。

自主神经功能障碍

早期患肢去甲肾上腺素释放减少，导致血管扩张及温热表现，后期α₁-肾上腺素能受体上调引发血管收缩及冷感。交感-感觉耦联及中枢自主调节区域（如前岛叶）结构改变亦参与发病。

自身免疫机制

患者血清中存在针对β₂肾上腺素能受体、毒蕈碱M₂受体等自身抗体，且与特定HLA等位基因（如HLA-DR13、HLA-B62）相关，支持自身免疫机制参与。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗效不一，可能与疾病分期有关。

不良神经可塑性

初级体感皮层（S1）表征区重组（如手区向唇区偏移）与疼痛严重度相关，运动皮层（M1、SMA）激活异常则导致运动功能障碍。视觉-本体感觉错配可诱发疼痛及感觉异常，提示中枢整合失调。

其他机制

包括血管运动紊乱（内皮素-1/一氧化氮失衡）、氧化应激、皮肤神经分布异常、补体激活及肠道菌群-脑轴调控等。

药物治疗

预防

维生素C（500–1000 mg/日）可中和活性氧（ROS），降低CRPS I型术后发生率，但术前预防价值尚存争议。

抗炎药物

• •

  NSAIDs：证据有限，心血管及胃肠道风险需警惕。

• •

  皮质类固醇：可减轻水肿及炎症，但镇痛效果不一致。推荐泼尼松30 mg/日，疗程1–3个月。

• •

  自由基清除剂：二甲基亚砜（DMSO）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）疗效存在争议。

双膦酸盐

通过抑制破骨细胞、调节酸性微环境及免疫调控发挥镇痛作用，短期至中期可显著缓解疼痛。

抗惊厥药

加巴喷丁及普瑞巴林通过阻断电压门控钙通道α₂δ亚基减轻疼痛，但证据多源于神经病理性疼痛研究。

下行抑制通路增强剂

三环类抗抑郁药（TCAs）及5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）通过增强去甲肾上腺素能抑制缓解疼痛及情绪症状。

阿片类药物

短期有效，但长期使用可能激活胶质细胞加重疼痛，需避免剂量递增。

NMDA受体拮抗剂

• •

  酮胺：低剂量静脉输注（0.35–0.43 mg/kg/h）可提供持续镇痛，但伴一过性精神症状。

• •

  镁剂：疗效不一致，Meta分析显示无显著获益。

免疫调节

• •

  IVIG：结果矛盾，可能与疾病持续时间及样本量差异有关。

• •

  血浆置换（PE）：个案报道有效，需维持治疗防止复发。

细胞因子调节

TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗）及IL-1受体拮抗剂（如阿那白滞素）在动物模型中有效，但临床证据有限。

胶质细胞调节

• •

  低剂量纳曲酮（LDN）：通过TLR4信号抑制胶质炎症，个案报道有效。

• •

  伊布替尼及丙戊茶碱：在神经病理性疼痛模型中显示潜力。

α-肾上腺素能调节剂

可乐定（α₂激动剂）可缓解交感相关性疼痛，但系统性副作用限制应用；酚苄明等拮抗剂证据匮乏。

局部治疗

5%利多卡因贴剂、辣椒素及DMSO复合乳膏可能缓解局部症状，但研究较少。

其他药物

• •

  A型肉毒毒素（BTX-A）：交感神经节注射可延长镇痛效果，但皮内注射耐受性差。

• •

  降钙素：疗效不一致，临床使用受限。

康复治疗

皮质导向感觉运动康复

• •

  镜像疗法（MT）：通过视觉反馈重建运动表征，改善疼痛及功能。

• •

  分级运动意象（GMI）：含侧向识别、想象运动及MT三阶段，可逆转皮质重组。

• •

  虚拟现实（VR）：通过视觉错觉调整体感知，缓解疼痛及感知障碍。

运动治疗

从被动关节活动度训练逐步过渡至有氧运动及负重练习，通过神经重塑、内源性阿片释放及抗炎因子上调发挥作用。

暴露疗法

疼痛暴露物理治疗（PEPT）结合行为管理，可减轻恐惧回避并促进功能恢复。

经皮神经电刺激（TENS）

通过门控理论、内啡肽释放及α-肾上腺素能阻断调节疼痛。

热疗

• •

  流体疗法：温热气流与颗粒刺激改善血流及疼痛。

• •

  冷热交替浴：通过血管泵效应促进组织灌注，减轻水肿及交感过度活跃。

结论

CRPS的机制涉及多系统交互，治疗需个体化、多模式整合。药物中双膦酸盐、酮胺及皮质类固醇证据相对充分，康复手段如MT、GMI及PEPT显示潜力。未来需高质量长期研究以确立标准方案，改善患者预后及生活质量。