多学科团队心肺康复对ICU获得性肌无力患者结局改善效果的回顾性队列研究

本综述系统探讨了复杂区域性疼痛综合征（CRPS）的病理生理机制及非侵入性治疗策略，重点阐述了神经炎症、外周与中枢敏化、自主神经功能障碍及大脑可塑性异常在CRPS中的作用，并详细评述了糖皮质激素、双膦酸盐、氯胺酮等药物治疗及镜像疗法、分级运动意象等康复干预的临床证据，为机制导向的个体化治疗提供重要参考。

　　

复杂区域性疼痛综合征（CRPS）是一种慢性疼痛性疾病，其特征表现为对初始刺激的过度反应，并伴随自主神经、感觉、运动和泌汗功能障碍。该疾病被确认为一种系统性障碍，涉及炎症、免疫、神经源性、遗传和心理因素之间复杂的相互作用。其主要机制包括外周和中枢敏化、交感神经系统失调以及体感处理改变，然而确切病理生理机制仍不明确，这导致关于最佳治疗方法的持续争论。

在流行病学方面，CRPS的年报告患病率为每年每10万人5.46至26.2例，女性比男性更常见，报告的男女比例从2:1到4:1不等。约30%–40%的CRPS患者无法重返工作岗位，27%–35%需要工作场所适应调整，医疗成本比非CRPS患者高出约20%，显著降低生活质量并带来显著社会负担。

诊断上，CRPS缺乏特异性确诊试验，主要基于患者病史和症状学进行临床诊断。2003年，国际疼痛研究协会（IASP）引入了布达佩斯标准，并在2012年进行了修订，2019年IASP CRPS特别兴趣小组在巴伦西亚召开研讨会，提出了对诊断指导和分类法的实用更新。

病理生理机制方面，CRPS是一种多因素综合征，涉及伤害性、神经病性和伤害可塑性机制的相互作用。其具体机制包括外周炎症和神经炎症、外周敏化、中枢敏化、自主神经功能障碍、自身免疫机制、适应不良的神经可塑性、下行抑制通路功能障碍、遗传因素、心理因素等。

外周炎症和神经炎症是CRPS发病和维持慢性疼痛的关键。创伤是CRPS的常见诱因，骨折约占44%，扭伤占18%，择期手术约占12%。损伤后，先天和适应性免疫细胞以及非免疫细胞被募集到损伤部位，释放包括血清素、组胺、前列腺素E₂（PGE₂）、缓激肽、三磷酸腺苷（ATP）、质子（H⁺）、神经生长因子（NGF）和各种细胞因子在内的炎症介质，导致血管扩张和血管通透性增加，表现为临床上的温热、红斑和水肿。

研究表明，CRPS中存在细胞因子失衡，表现为局部水疱液、皮肤、血浆和脑脊液中促炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6]水平升高，而抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）水平降低。这些介质与伤害性外周神经末梢上的受体和离子通道相互作用，敏化和兴奋初级传入伤害性感受器（特别是C纤维），降低激活阈值并诱导异位放电；这一过程构成了外周敏化的关键机制。

初级传入伤害性感受器在背根神经节（DRG）中被激活后，会向中枢和外围释放神经递质。其中，降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP）是CRPS中外周和中枢敏化的关键介质。在外周神经末梢，CGRP诱导血管扩张，增强汗腺活动，并刺激毛囊，导致皮肤温度升高、红斑、过度出汗和毛发增长等临床体征。CGRP介导的血管扩张也导致水肿形成。SP增加毛细血管通透性，促进血浆外渗和水肿。此外，CGRP和SP激活并招募免疫细胞，加剧炎症。

在脊髓背角，初级传入伤害性感受器释放的神经递质与背角神经元相互作用并激活胶质细胞，促进中枢敏化。脑源性神经营养因子（BDNF）、SP和谷氨酸等神经递质增强了背角神经元的神经兴奋性，标志着中枢敏化的开始。胶质细胞，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活进一步放大这一过程，并促进CRPS的慢性化。

外周敏化是指初级传入伤害性感受器降低其激活阈值、变得过度兴奋并产生自发性异位放电的过程。炎症和神经炎症是这一过程的关键因素。神经损伤后，离子通道表达的改变进一步增强了敏化。电压门控钠通道（VGSC）（包括Na_v1.3、Na_v1.7和Na_v1.8）的表达和异常分布增加了激活阈值并促进了异位放电。某些钙通道（N型、T型和L型）和钾通道（超极化激活的环核苷酸门控通道）也有助于增强神经元兴奋性。交感神经出芽也被认为在外周敏化的发展中起作用。

中枢敏化是指中枢神经系统神经元兴奋性和突触效能持久但可逆的增加。临床上表现为动态触觉痛觉超敏、继发性点状痛觉过敏、后感觉和增强的时间总和，这些在CRPS中常见。这一过程被认为是慢性疼痛的关键机制。初级传入伤害性感受器释放神经递质（包括SP和谷氨酸），激活脊髓中二级神经元上各自的突触后受体。SP与神经激肽1受体（NK1R）结合，增加细胞内钙水平，而谷氨酸刺激α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体，导致进一步的钙内流和突触后神经元去极化。当这种去极化达到足够的幅度和持续时间时，它会移除N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）通道上的Mg²⁺阻断，允许额外的钙进入并进一步增强神经元兴奋性。

自主神经功能障碍是CRPS发病机制的一个主要因素，通常被称为交感神经维持性疼痛。在CRPS早期，患肢血浆去甲肾上腺素水平显著降低，表明交感神经流出减少。临床上，这种现象表现为血管扩张、发红、温热和水肿。然而，去甲肾上腺素释放减少可能引发血管α₁-肾上腺素能受体的补偿性上调，导致血管收缩和CRPS慢性“冷”期肢体的特征性寒冷、青紫外观。在CRPS患者中，与健康对照组相比，患侧和未患侧表皮细胞和伤害性感受器上的α-肾上腺素能受体表达和密度均增加。表达α-肾上腺素能受体的表皮细胞（如角质形成细胞）在去甲肾上腺素刺激下可能释放刺激伤害性感受器并导致外周疼痛的促炎介质。

越来越多的证据支持CRPS发病机制中的自身免疫成分。血清学研究在CRPS患者中发现了先前的感染，如衣原体、细小病毒和弯曲杆菌，提示异常的免疫反应可能导致交叉反应性自身抗体的产生。此外，CRPS患者血清中含有针对自主神经系统成分（如β₂-肾上腺素能和毒蕈碱M₂受体）的IgG，为自身免疫对CRPS自主神经功能障碍的贡献提供了额外证据。

神经可塑性，也称为神经或大脑可塑性，是指神经系统响应内部或外部刺激而重组其结构、功能或连接的能力。在CRPS中，与中枢敏化相关的神经可塑性变化导致感觉和运动功能障碍。初级体感皮层（S1）的改变与感觉障碍有关。代表患手S1区域的重组，包括尺寸显著减小和向嘴唇皮层表征的转移，与疼痛严重程度和机械性痛觉过敏相关。重要的是，这种躯体拓扑重组随着疼痛减轻而逆转。

下行调节通路的功能障碍显著促进CRPS相关疼痛。在正常情况下，来自中脑导水管周围灰质-头端腹侧延髓系统和背侧网状核-腹外侧延髓等区域的下行通路通过血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和内源性阿片类等神经递质对脊髓伤害性传递施加抑制控制。然而，在慢性疼痛状况下，下行抑制和易化之间的平衡被打破。去甲肾上腺素能抑制张力降低和血清素能信号从抑制性向易化性转变增强了脊髓兴奋性并促进疼痛传递。

越来越多的证据表明遗传易感性在CRPS发病机制中起作用。研究发现CRPS与几种主要组织相容性复合体（MHC）等位基因之间存在关联，包括人白细胞抗原（HLA）-DR6、HLA-DR13、HLA-DR2、HLA-DQ1、HLA-B62和HLA-DQ8，以及TNF-α基因的启动子多态性。这些等位基因在患病个体中的存在支持了自身免疫机制可能促进CRPS发病机制的假设。

心理因素既是CRPS的潜在风险因素，也是其结果。CRPS与不良心理结果（如抑郁和焦虑）以及心理社会挑战（包括生活质量下降和职业功能受损）相关。将心理和精神病状况与CRPS联系起来的一个拟议机制涉及慢性应激诱导的系统性儿茶酚胺水平升高。儿茶酚胺水平升高可能维持自主神经功能障碍，促进CRPS发病机制。

其他机制包括血管运动障碍、氧化应激、皮肤神经支配改变、补体激活和肠道微生物群等。在CRPS患者中，患肢通常表现出血管收缩和血管舒张介质之间的不平衡，与未患肢相比，内皮素-1（一种有效的血管收缩剂）升高而一氧化氮（一种有效的血管舒张剂）减少。这种不平衡导致血管收缩和组织缺氧，促进酸中毒和自由基产生。这些代谢变化激活伤害性感受器并导致外周敏化。

治疗方面，CRPS的管理通常涉及多模式方法。药理学选择如皮质类固醇、氯胺酮和双膦酸盐在临床实践中已显示出相对的安全性和有效性。此外，康复疗法——包括皮层导向的感觉运动康复、活动范围或有氧运动、暴露疗法、经皮 electrical nerve stimulation（TENS）和热疗——是宝贵的非药物干预措施。

预防上，维生素C（抗坏血酸）作为一种抗氧化剂，可中和活性氧（ROS），保护细胞膜，维持微循环完整性，降低血管通透性和水肿，并已被证明可预防骨科手术或创伤后的CRPS I型。

抗炎药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇和自由基清除剂。NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX）发挥作用，COX是前列腺素合成的关键酶——前列腺素是炎症和疼痛的关键介质。皮质类固醇由于其强大的抗炎特性而常用于CRPS管理。它们抑制慢性炎症期间激活的多个炎症相关基因的表达，从而减轻肿胀、疼痛和免疫反应。

双膦酸盐主要以其抗破骨细胞特性而闻名，已在治疗CRPS中显示出镇痛功效。其确切的疼痛缓解作用机制仍不清楚。一种提出的机制涉及调节CRPS特有的酸性微环境。双膦酸盐可能降低骨组织中的质子浓度，从而减少酸敏感伤害性感受器的激活并减轻疼痛。

抗惊厥药加巴喷丁是神经病理性疼痛的一线药物，通过抑制电压依赖性钙通道的α₂δ亚基发挥作用，从而降低神经元兴奋性。然而，评估加巴喷丁在CRPS中作用的研究有限。

增强下行抑制活性的药物包括三环类抗抑郁药（TCAs）和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），它们通过抑制突触前膜的去甲肾上腺素再摄取来增强下行抑制性疼痛通路。α₂-肾上腺素能激动剂，如可乐定，通过刺激中枢神经系统中的突触前α₂受体来增强下行抑制。

阿片类药物通过结合中枢和周围神经系统中的μ-阿片受体来缓解CRPS疼痛，抑制伤害性神经传递。虽然它们可能对早期CRPS的短期疼痛控制有效，但不鼓励长期使用。

NMDA受体拮抗剂通过阻断NMDA受体发挥作用，从而降低中枢神经系统中的受体活性并减弱中枢敏化。氯胺酮是一种众所周知的NMDA受体拮抗剂。几项研究强调了其治疗CRPS的功效。镁是一种天然存在的元素，对各种细胞过程至关重要，包括酶激活和DNA合成。在神经系统中，它作为竞争性NMDA受体拮抗剂，帮助调节异常神经活动。

免疫调节方面，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在CRPS中发挥治疗作用的机制仍不清楚。据信它通过减少炎症、中和致病性自身抗体、抑制B细胞介导的自身抗体产生和抑制细胞毒性T细胞活性来发挥作用。血浆置换（PE）疗法或血浆分离置换是CRPS的一种有前途的治疗选择，特别是由于其假定的自身免疫基础。

细胞因子调节是CRPS管理中的一种新型治疗