综述：依达拉奉研究前沿与新兴趋势：基于CiteSpace和VOSviewer的分子基础与临床研究的文献计量分析

本综述系统梳理了复杂区域疼痛综合征（CRPS）的病理生理机制与临床治疗进展，重点探讨了神经炎症、外周与中枢敏化、自身免疫及自主神经功能障碍等多维度机制，并评估了糖皮质激素、双膦酸盐、氯胺酮等药物干预及镜像疗法、分级运动想象等康复策略的应用价值，为机制导向的个体化治疗提供了循证依据。

　　

复杂区域疼痛综合征（Complex Regional Pain Syndrome, CRPS）是一种慢性疼痛性疾病，通常由创伤、手术或肢体固定诱发，其特征表现为对初始刺激的过度反应，伴随自主神经、感觉、运动和促汗功能异常。该疾病被认定为系统性紊乱，涉及炎症、免疫、神经源性、遗传及心理因素间的复杂相互作用。

病理生理机制

CRPS的发病机制涵盖外周炎症与神经炎症、外周敏化、中枢敏化、自主神经功能障碍、自身免疫机制、适应性神经可塑性异常、下行抑制通路功能紊乱以及遗传与心理因素等多重层面。

外周炎症与神经炎症是CRPS的核心环节。组织损伤后，免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞、T细胞）及非免疫细胞（如角质形成细胞）被激活，释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6等促炎细胞因子，同时抗炎细胞因子如IL-4和IL-10水平降低。这些介质与伤害性感受器末梢的受体相互作用，导致外周敏化。此外，神经肽如降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质（SP）的释放进一步加剧血管扩张、水肿及免疫细胞招募。

外周敏化表现为伤害性感受器阈值降低、自发异位放电和超兴奋性，离子通道表达改变（如电压门控钠通道Nav_v1.7、Nav_v1.8）在其中发挥关键作用。中枢敏化则涉及脊髓背角神经元兴奋性持续增强，主要由谷氨酸通过激活AMPA受体和NMDA受体介导，胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活进一步维持这一过程。

自主神经功能障碍表现为交感神经系统失调。早期CRPS患者患肢去甲肾上腺素释放减少，导致血管扩张和温暖感，慢性和冷型CRPS则因α₁-肾上腺素能受体上调出现血管收缩。交感-感觉耦联也参与疼痛的维持。

自身免疫机制近年备受关注。研究发现CRPS患者血清中存在针对β₂肾上腺素能受体和毒蕈碱M₂受体的自身抗体，感染史（如衣原体、细小病毒）可能触发交叉免疫反应。免疫球蛋白G（IgG）和IgM介导的自身免疫应答在动物模型中可诱导类似CRPS的症状。

CRPS患者还出现大脑可塑性改变，如初级体感皮层（S1）表征区重组和身体图式失真，这与疼痛强度和机械性痛觉过敏相关。此外，下行抑制通路功能减退及单胺类神经递质（如去甲肾上腺素和5-羟色胺）失衡也促进慢性疼痛状态。

遗传因素如HLA-B62和HLA-DQ8等位点与CRPS易感性相关，而心理因素（如焦虑、抑郁和创伤后应激障碍）既可是CRPS的风险因素，也可是其后果。

药物治疗

药物治疗策略多样，但尚无统一标准。预防方面，维生素C作为抗氧化剂可中和活性氧（ROS），降低CRPS-I型发生率。

抗炎药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和自由基清除剂。糖皮质激素（如泼尼松龙）通过抑制炎症基因表达和胶质细胞活化减轻水肿和红斑，但其镇痛效果存在争议。二甲亚砜（DMSO）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的疗效亦不明确。

双膦酸盐通过调节骨代谢、抑制破骨细胞及免疫调节发挥镇痛作用，多项随机对照试验（RCT）支持其在短期和中期缓解疼痛的有效性与安全性。

抗惊厥药如加巴喷丁和普瑞巴林通过抑制电压门控钙通道α₂δ亚基减少神经元兴奋性，但临床证据有限。

增强下行抑制的药物包括三环类抗抑郁药（TCAs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），它们同时改善疼痛和情绪症状。

阿片类药物虽可用于短期镇痛，但长期使用可能激活胶质细胞，加剧疼痛，且证据支持不足。

NMDA受体拮抗剂中，氯胺酮在低剂量静脉输注下可显著缓解疼痛，效果持续数周，但可能引起短暂精神症状。硫酸镁的疗效则不一致。

免疫调节治疗如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PE）基于自身免疫假说，但IVIG的大型RCT未显示显著获益，结果受病程和样本量影响。

细胞因子调节剂如TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗）和IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）在动物模型和个案中显示潜力，但需进一步验证。

胶质细胞调节剂如低剂量纳曲酮（LDN）通过抑制Toll样受体4（TLR4）信号减轻神经炎症，且成本低、耐受性好，但缺乏高质量临床试验。

α-肾上腺素能调节剂中，可乐定（α₂激动剂）可减轻交感神经介导的疼痛，但镇静和低血压等副作用限制其应用。酚妥拉明等拮抗剂的证据不足。

局部药物如5%利多卡因贴剂、辣椒素和DMSO乳膏可提供局部缓解，但研究较少。

其他药物如A型肉毒毒素（BTX-A）交感神经节注射可延长镇痛效果，而降钙素疗效矛盾，未广泛应用。

康复治疗

康复是CRPS管理的核心，注重疼痛减轻和功能恢复。

皮层导向的感觉运动康复包括镜像疗法（MT）、分级运动想象（GMI）和虚拟现实（VR）。MT通过视觉反馈重建患肢运动表象，多项RCT显示其显著改善疼痛和运动功能。GMI含手部侧向识别、想象运动和MT三阶段，可逆转皮层重组。VR疗法通过模拟环境减轻疼痛和身体感知障碍。

运动疗法应循序渐进，从被动关节活动度（ROM）训练过渡到主动ROM、应力负荷、有氧训练和负重练习。有氧运动如臂蹬测功可显著缓解疼痛。

暴露疗法如疼痛暴露物理疗法（PEPT）通过逐步接触恐惧活动减少运动恐惧症，改善功能并减轻疼痛。

经皮电神经刺激（TENS）通过闸门控制机制和内源性 opioid 释放调制疼痛，研究显示其缓解疼痛、水肿和改善ROM。

热疗如流体疗法通过温热和触觉刺激减轻神经性疼痛和水肿；冷热交替浴通过血管泵效应增强组织灌注，减少交感神经活性。

结论

CRPS是一种多机制疾病，涉及神经免疫互动、外周与中枢敏化、自主神经紊乱及大脑可塑性改变。当前治疗需个体化、多模式组合，药物如糖皮质激素、双膦酸盐和氯胺酮，以及康复策略如MT和GMI，显示潜在疗效。然而，缺乏高质量长期研究支持标准方案。未来应聚焦大样本RCT，以优化治疗策略并改善患者预后。