综述：低危与高危骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病免疫微环境差异的探讨

本综述深入探讨了低危与高危骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的免疫微环境差异，重点阐述了免疫细胞失衡、细胞因子异常及基质细胞功能障碍对疾病进展与预后的影响，并剖析了高危MDS向AML转化的免疫机制，为MDS的免疫标志物预后分层及AML靶向治疗策略提供了重要见解。

　　

Abstract

本综述旨在探讨低危与高危骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes, MDS）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）之间免疫微环境的差异，并深入分析免疫细胞失衡、异常细胞因子水平及基质细胞功能受损对疾病进展和预后的影响，同时剖析高危MDS向AML转化的免疫学机制，为基于免疫标志物的MDS预后分层和AML靶向治疗策略提供理论依据。

免疫微环境的基本构成与功能

免疫微环境是造血生态系统中的重要组成部分，主要由免疫细胞、细胞因子、趋化因子和基质细胞等要素构成。在骨髓中，这些组分通过精细的相互作用维持正常的造血过程。免疫细胞包括T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等，它们通过直接细胞接触或分泌因子（如干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等）调控造血干细胞的增殖与分化。基质细胞（如成骨细胞、内皮细胞）则提供结构支持和信号引导，形成特定的造血龛（niche）。在病理状态下，这一微环境发生显著改变，进而影响疾病的发生与发展。

低危与高危MDS的免疫微环境差异

低危MDS（LR-MDS）与高危MDS（HR-MDS）在免疫微环境上表现出明显异质性。在LR-MDS中，免疫反应常表现为慢性炎症状态，T细胞亚群（如CD8⁺细胞毒性T细胞和CD4⁺辅助T细胞）可能过度激活，但功能上趋于耗竭，同时调节性T细胞（Tregs）比例升高，抑制免疫应答，导致无效造血。细胞因子水平亦发生改变，例如白介素-6(IL-6)和TNF-α浓度升高，促进细胞凋亡和分化阻滞。相比之下，HR-MDS的免疫微环境更接近AML，呈现免疫抑制特性。MDSCs和Tregs显著扩增，抑制效应T细胞功能，而NK细胞活性降低，削弱了免疫监视。此外，基质细胞功能受损，如间充质干细胞（MSCs）支持造血的能力下降，并通过异常分泌转化生长因子-β(TGF-β)等因子促进克隆扩增。这些差异共同加速了HR-MDS的疾病进展。

AML的免疫微环境特征

AML的免疫微环境以深度免疫抑制为主要特征，与HR-MDS有相似之处但更为极端。免疫细胞失衡尤为显著：T细胞功能衰竭，表现为PD-1等抑制性受体上调；NK细胞细胞毒性减弱；而MDSCs和Tregs大量浸润，创建免疫豁免环境。细胞因子网络失调，例如IFN-γ水平升高但信号通路受阻，以及IL-10等抗炎因子过量分泌，进一步抑制抗白血病免疫。基质细胞在AML中发生重塑，MSCs通过细胞粘附分子（如VCAM-1）介导白血病细胞庇护，并激活NF-κB等通路促进其存活。这种微环境不仅支持白血病干细胞（LSCs）的自我更新，还贡献了化疗耐药和复发。

高危MDS向AML转化的免疫机制

高危MDS向AML转化是一个多步骤过程，免疫微环境的变化在其中扮演关键角色。随着疾病进展，免疫编辑压力加剧，选择更具侵袭性的克隆。微环境中免疫抑制细胞（如MDSCs）的持续扩增通过精氨酸酶-1(Arg-1)和一氧化氮合酶（iNOS）等机制抑制T细胞功能，为白血病转化创造条件。同时，细胞因子风暴（如IL-6、IL-1β水平升高）激活STAT3和NF-κB信号通路，驱动增殖和生存信号。基质细胞的异常活化，例如纤维化加剧和血管生成改变，通过TGF-β和VEGF等因子支持克隆演化。这些免疫机制共同破坏了微环境稳态，最终导致AML的发生。

免疫微环境在预后与靶向治疗中的意义

免疫微环境的组分已成为MDS和AML预后分层的重要生物标志物。例如，LR-MDS中高CD8⁺ T细胞浸润可能与较好预后相关，而HR-MDS和AML中MDSCs或Tregs增多提示不良结局。针对免疫微环境的治疗策略正在发展：免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）可逆转T细胞衰竭；细胞因子拮抗剂（如抗IL-6受体抗体）可能减轻炎症；靶向基质细胞互作（如CXCR4抑制剂）有望克服耐药。此外，基于免疫标志物的风险模型有助于个性化治疗选择，例如在HR-MDS中早期干预以防止AML转化。这些进展凸显了免疫微环境研究在改善患者预后和开发新疗法中的价值。