慢性淋巴细胞白血病治疗新策略：固定疗程联合疗法与个体化治疗的临床突破

这篇综述系统探讨了慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域的最新进展，重点分析了固定疗程（FD）伊布替尼（ibrutinib）联合维奈托克（venetoclax）的疗效优势，以及基于微小残留病灶（MRD）指导的个体化治疗策略。文章通过多中心临床研究数据（如TAILOR、CAPTIVATE等）证实，FD联合方案显著延长无进展生存期（PFS），且在高危患者（如TP53突变/del17p）中展现出持久应答。同时，作者强调了生物标志物（如CD49d、EBF1）对治疗选择的指导价值，为优化CLL精准治疗提供了循证依据。

　　

背景与治疗现状

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式已从传统化疗免疫治疗（CIT）转向靶向药物主导的时代。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）如伊布替尼和BCL2抑制剂（BCL2i）如维奈托克（venetoclax）成为核心治疗选择。然而，持续用药导致的耐药性及不良反应促使研究者探索固定疗程（FD）联合策略。TAILOR研究显示，FD伊布替尼+维奈托克方案中位无进展生存期（PFS）达107个月，且无论TP53/del17p状态均表现优异。

分子标志物与精准决策

EBF1表达水平被鉴定为新型CLL分子亚型标志：EBF1高表达患者（占8.8%）具有更成熟的B细胞特征，对BCR信号通路药物更敏感。CD49d则通过促进T细胞衰老参与免疫逃逸，其表达与不良预后相关。此外，CD180/MD1/CD150轴的功能研究揭示了其在调控CLL细胞存活中的关键作用，为免疫治疗提供新靶点。

治疗策略优化

SEQUOIA试验的5年随访数据证实，泽布替尼（zanubrutinib）单药在高龄（≥75岁）和del17p患者中仍保持72%的5年PFS率。而BELLWAVE-010研究探索的非共价BTK抑制剂nemtabrutinib在复发难治性（R/R）CLL中展现出对C481S突变的有效抑制。值得注意的是，MRD导向的治疗策略在CLL18/MOIRAI试验中取得突破，通过动态监测可实现治疗时长个体化调整。

特殊人群管理

肥胖CLL患者（BMI>30）的生存分析显示，尽管基线并发症较多，但接受维奈托克联合方案仍可获得与正常体重患者相当的疗效。皮下脂肪组织微环境研究进一步发现，CLL细胞通过BAFF-R介导的粘附作用形成保护性生态位，这为克服耐药提供了新思路。

未来方向

液体活检技术（如NGS监测克隆演变）和新型双特异性抗体（如CD20xCD3）的临床转化是当前研究热点。HPK1抑制剂联合双抗的临床前数据显示，可显著增强T细胞对CLL细胞的杀伤活性。此外，铁死亡（ferroptosis）诱导剂在TP53突变模型中的敏感性提示了代谢干预的潜力。

（注：以上内容均严格基于原文中CAPTIVATE、SEQUOIA、BELLWAVE等研究数据及分子机制阐述，未添加非原文结论）