基于胱抑素C与肌酐的eGFR参考区间研究：喀麦隆健康成年人群的性别与年龄差异分析

本研究首次在喀麦隆健康成年人群中系统评估了基于胱抑素C（Cystatin C）与肌酐（creatinine）的多种eGFR估算公式（包括CAPA、CKD-EPIcys 2012、LM rev、CKD-EPIcrea 2021、EKFC等）的参考区间，揭示了eGFRcys显著高于eGFRcrea的现象，并强调性别特异性生产差异与肾小管分泌机制对eGFR准确性的影响，为慢性肾脏病（CKD）诊断标准的修订提供了关键数据。

　　

引言

肾小球滤过率（GFR）的准确评估对慢性肾脏病（CKD）的诊断与分期至关重要。传统上，血清肌酐（creatinine）被广泛用于估算GFR（eGFR_crea），但其受到肌肉质量、年龄、性别及肾小管分泌等因素干扰。胱抑素C（Cystatin C）作为一种低分子量蛋白质，其血浆浓度理论上更直接反映GFR，因其自由经肾小球滤过且不被肾小管分泌，仅在近端小管重吸收并代谢。然而，胱抑素C的生产速率受多种因素影响，如肥胖、甲状腺功能异常、炎症及糖皮质激素治疗，这限制了其单独使用的可靠性。

目前，多种eGFR估算公式（如CAPA、LM rev、CKD-EPI系列、EKFC等）被开发并应用于临床，但这些公式多基于包含肾病患者的混合队列推导，而非纯粹健康人群。因此，健康人群中eGFR的参考区间尚未明确，且基于胱抑素C与肌酐的eGFR值是否存在差异、是否受性别与年龄影响等问题仍需深入探讨。本研究利用喀麦隆健康成年人群的数据，系统计算了多种eGFR公式的参考区间，并重点分析了性别与年龄对结果的影响。

材料与方法

研究人群来自喀麦隆一项横断面研究，包括381名健康成年人（194名男性、187名女性），年龄18–71岁。所有受试者均无肾脏疾病、糖尿病、高血压或其他慢性病病史。血清胱抑素C浓度采用颗粒增强透射免疫分析法（PETIA）测定，并校准至ERM-DA471/IFCC标准物质；血清肌酐采用IDMS参考修正的Jaffe动力学方法测定。

研究选用了9种广泛使用的eGFR估算公式，包括：

• •

  基于胱抑素C的公式：CAPA、LM修订版（LM rev）、CKD-EPI_{cys 2012}

• •

  基于肌酐的公式：CKD-EPI_{crea 2021}、EKFC_crea

• •

  联合公式：CKD-EPI_{crea,cys 2021}、EKFC_crea,cys

• •

  以及LM rev与CAPA的平均值、EKFC_cys

为分析年龄影响，受试者分为两组：18–49岁（331人）与50–71岁（50人）。统计处理采用非参数方法计算参考区间（2.5th与97.5th百分位数），使用Shapiro-Wilks检验评估正态性，离群值通过Horn算法识别，90%置信区间（CI）通过Bootstrap法计算。组间比较采用Mann–Whitney U检验与Wilcoxon符号秩检验，显著性水平设为p < 0.05。

结果

整体队列的eGFR参考区间

所有eGFR_cys公式的结果均显示，女性eGFR中位数显著高于男性（p < 0.001）。例如，CAPA公式中女性eGFR中位数较男性高17%，LM rev公式中高7.7%，CKD-EPI_{cys 2012}公式中高9.6%。相反，基于肌酐的公式（如CKD-EPI_{crea 2021}）显示的性别差异较小但仍显著（p = 0.004）。EKFC公式在整体队列中消除了性别差异，但在年轻组中仍存在轻微差异。

血清胱抑素C浓度在女性中显著低于男性（p < 0.001），参考区间也更低；血清肌酐同样显示女性低于男性。这表明女性胱抑素C生产速率较低，可能导致eGFR_cys估算值偏高。

年轻组（18–49岁）的eGFR参考区间

排除50岁以上受试者后，所有eGFR参考区间均向上偏移，进一步证实年龄对GFR的负面影响。在此组中，eGFR_cys的性别差异依然显著，女性eGFR中位数较男性高9.7%–18.1%。CAPA公式再次显示最大差异，而EKFC_cys公式的性别差异最小。

老年组（50–71岁）的eGFR参考区间

由于样本量较小（50人），该组参考区间的置信区间较宽，但整体eGFR值显著低于年轻组。仅血清肌酐及LM rev与CAPA平均值公式显示的性别差异仍具统计学意义。

eGFR_cys与eGFR_crea的比较

无论使用何种公式配对（如CAPA vs LM rev、CKD-EPI_{cys 2012} vs CKD-EPI_{crea 2021}），eGFR_cys的中位数均显著高于eGFR_crea（p < 0.001）。这一现象在男女两组中均一致存在。

讨论

性别差异的机制与临床意义

本研究发现，健康女性eGFR_cys参考值显著高于男性，这与多数国际研究一致。文献综述显示，全球12国20,597名健康成年人的数据中，男性血清胱抑素C浓度平均较女性高10%。这种差异并非源于GFR本身（实测GFR无显著性别差异），而是由于胱抑素C的生产速率受性激素调节：女性生产速率较低，导致血清浓度偏低，从而eGFR估算值偏高。 transgender人群研究进一步证实，雌激素治疗降低胱抑素C浓度，而雄激素治疗则升高其浓度。

因此，现行eGFR_cys公式若未充分考虑性别特异性生产差异，将导致女性CKD诊断灵敏度降低，可能延误治疗。建议在公式中引入性别校正因子（如CKD-EPI_{cys 2012}中的0.929倍校正），或采用如EKFC公式中更均衡的性别处理方式。

eGFR_cys高于eGFR_crea的悖论与成因

健康人群中eGFR_cys参考区间高于eGFR_crea，与实测GFR文献数据不符。这一悖论可能源于两方面：

1. 1.

   肌酐的肾小管分泌：在CKD患者中，肌酐肾小管分泌比例随GFR下降而增加，导致血清肌酐浓度低于预期，从而使eGFR_crea公式在健康人群中估算值偏低。

2. 2.

   胱抑素C的生产上调：在疾病队列（如CKD、甲状腺功能亢进、高皮质醇血症）中，胱抑素C生产增加，导致推导公式时使用的血浆浓度偏高，进而使eGFR_cys公式在健康人群中估算值偏高。

这表明，现有eGFR公式基于混合队列推导，未能完全剔除疾病相关混杂因素。未来公式应优先采用健康人群数据，并 explicit 考虑肾小管分泌与生产速率变异。

局限性与展望

本研究未实测GFR（如菊粉清除率），且样本量不足以支持更精细的年龄分层。此外，喀麦隆人群的代表性是否适用于全球其他族群仍需验证。未来研究应在多族群大样本中验证这些发现，并探索建立基于健康人群的eGFR新公式。

结论

本研究首次在标准化的胱抑素C与肌酐检测基础上，提供了喀麦隆健康成年人多种eGFR公式的参考区间。eGFR_cys普遍高于eGFR_crea，且女性eGFR_cys显著高于男性，这主要源于胱抑素C生产的性别差异及公式推导队列的局限性。建议修订eGFR公式以更好反映真实GFR，并采用性别特异性计算以提高CKD诊断准确性。