利妥昔单抗治疗类风湿关节炎引发早发性中性粒细胞减少症的首个病例系列研究及其临床启示

本刊推荐：为解决利妥昔单抗(RTX)治疗类风湿关节炎(RA)过程中早发性中性粒细胞减少症(EON)的认知空白，研究人员开展了首个针对性病例系列研究。通过详细分析三例RTX治疗后11-14天内出现中性粒细胞计数<2.0×109/L的RA病例，发现EON可自发或经G-CSF干预缓解，且与治疗周期数无关。该研究揭示了RTX治疗RA过程中潜在的血学毒性风险，强调早期中性粒细胞监测对感染风险管理的重要价值，对优化生物制剂安全性监测策略具有重要临床意义。

　　

在风湿免疫领域，利妥昔单抗(rituximab, RTX)作为靶向CD20的嵌合单克隆抗体，已成为治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)和其他风湿性疾病的重要生物制剂。虽然其总体安全性良好，但近年来在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)等疾病中观察到一种罕见并发症——早发性中性粒细胞减少症(early-onset neutropenia, EON)，定义为治疗后四周内中性粒细胞计数低于2.0×10⁹/L。然而，在RA患者中，这一现象尚未得到系统描述和深入探讨。随着RTX在RA治疗中的广泛应用，识别和管理这种潜在严重不良反应的需求日益迫切。

在此背景下，Chung Mun Alice Lin等研究人员在《Rheumatology Advances in Practice》发表了首个针对RA患者RTX治疗后发生EON的病例系列研究。该研究通过详细分析三例具有代表性的临床病例，揭示了EON的发生特点、临床进程和管理策略，为临床医生识别和处理这一并发症提供了重要依据。

研究采用回顾性病例系列分析方法，收集了在英国纽卡斯尔医院 NHS基金会信托医疗机构接受RTX治疗的RA患者数据。所有患者均接受标准RTX治疗方案（每6个月给予两次1g RTX脉冲治疗，间隔两周，联合100mg甲基强的松龙）。关键研究技术包括：全血细胞计数监测、外周血涂片分析、自身抗体检测（包括抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)、类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)等）、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)干预效果评估，以及临床疗效指标DAS-28(疾病活动度评分)的追踪。

病例特征与治疗史

三名患者均为血清阳性RA（抗CCP和RF阳性），年龄范围35-71岁，病程长短不一（诊断时间2004-2012年）。所有患者均曾接受多种传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)治疗，包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LFU)、羟氯喹(HCQ)和柳氮磺吡啶(SSZ)，其中两名患者曾有csDMARDs相关中性粒细胞减少史。生物制剂治疗史包括阿达木单抗和依那西普，因疗效不足或不良反应转换为RTX治疗。

EON发生与临床表现

病例1在第三次RTX周期后11天出现中性粒细胞从1.85×10⁹/L降至0.25×10⁹/L，经G-CSF治疗3天后恢复；病例2在第四次周期后14天中性粒细胞从3.51×10⁹/L降至1.17×10⁹/L，13天后自发恢复；病例3在首次周期后14天中性粒细胞从4.28×10⁹/L降至0.81×10⁹/L，4天后自发恢复，且在第二次周期再次出现EON（从3.89×10⁹/L降至0.18×10⁹/L）。所有患者外周血涂片均正常，无感染迹象。

管理与结局

EON管理策略包括观察等待（自发恢复）或G-CSF干预。所有患者后续均继续RTX治疗，未出现进一步并发症，且RA病情得到良好控制（病例1甚至达到药物免费缓解）。值得注意的是，EON发生与RTX周期数无必然关联，两名患者在先前无事件周期后仍发展EON。

研究结论强调，这是首次专门报道RA患者RTX治疗后发生EON的病例系列，所有病例均在治疗后11-14天内出现中性粒细胞减少，与先前在SLE、视神经脊髓炎和大疱性类天疱疮中报道的时间范围(5-28天)一致。特别重要的是，EON可发生在任何治疗周期，表明其发生机制可能与累积剂量无关。

讨论部分深入探讨了EON的潜在机制，指出与较为常见的迟发性中性粒细胞减少症(late-onset neutropenia, LON)不同，EON的病因仍不明确。可能机制包括抗中性粒细胞抗体产生、B细胞重建异常、T颗粒淋巴细胞扩增诱导中性粒细胞凋亡，以及遗传因素——特别是FcγRIIIa 158V等位基因（既增加RA易感性，也与更严重中性粒细胞减少相关）。然而，EON在易感RA患者中并非首次RTX暴露即必然发生，也不每周期出现，提示环境因素可能参与其中。

该研究的临床意义在于提高了对RTX治疗RA患者时EON风险的认识，强调早期中性粒细胞监测的重要性。鉴于常规临床实践中RTX给药后很少常规监测中性粒细胞，EON的发生率可能被低估，这对治疗后感染风险管理具有重要启示。研究人员建议在RTX治疗后早期进行中性粒细胞监测，以便及时发现和管理这一罕见但潜在严重的并发症，最终优化RA患者的治疗安全性和疗效。

最后，研究承认局限性包括样本量小和回顾性设计，但作为首个专门针对RA患者RTX相关EON的详细病例系列，为未来更大规模前瞻性研究奠定了基础，对改善临床实践和患者安全管理具有重要价值。