8-羟基二氢杨梅素通过代谢与转录调控改善糖尿病斑马鱼神经代谢功能障碍的机制研究

本研究针对糖尿病及其神经代谢并发症，通过白僵菌发酵获得8-羟基二氢杨梅素（H-DHM），利用斑马鱼模型结合多组学技术，发现H-DHM较二氢杨梅素（DHM）能更有效改善运动功能、调节ATP酶活性、维持氧化应激平衡及糖脂稳态，为天然产物衍生化治疗代谢性疾病提供新策略。

　　

通过白僵菌（Beauveria bassiana）发酵获得二氢杨梅素（DHM）的羟基化衍生物8-羟基二氢杨梅素（H-DHM），并在糖尿病斑马鱼模型中系统比较了两者的神经保护效应。研究采用四氧嘧啶联合葡萄糖诱导糖尿病模型，通过行为学检测发现H-DHM显著改善斑马鱼幼鱼的运动功能障碍。生化分析表明H-DHM能更有效地调控Na⁺/K⁺-ATP酶、Ca²⁺-ATP酶及乙酰胆碱酯酶活性，同时恢复谷氨酸和ATP水平。

整合代谢组学揭示两者共同调节氨基酸代谢、嘌呤代谢和甘油磷脂代谢通路，而H-DHM特异性调控鞘脂代谢。转录组学与加权基因共表达网络分析（WGCNA）进一步显示，H-DHM显著增强对胰腺β细胞功能相关基因（包括DUSP26、ITLN1、insl5a、gck）、氧化应激应答基因（pik3r5、kcnj1a.6、tfr2）以及能量代谢调控基因（ebi3、KYAT3、hdac12）的靶向调控能力。该研究证实C-8位羟基化修饰能显著增强DHM对糖尿病相关神经代谢紊乱的多维度调控作用，为天然产物结构优化提供创新思路。