基于Metadynamics模拟揭示Au(I)(NHC)Cl靶向HIV-NCp7锌指结构机制及酸碱驱动构象变化

来自国际团队的研究人员通过Metadynamics模拟技术，深入探究了金(I)络合物[Au(I)(NHC)Cl]与HIV病毒NCp7蛋白锌指结构的相互作用机制。研究发现C末端锌指结构（以Cys49为靶点）具有更高反应活性，并首次揭示[Au(I)(NHC)]?诱导的酸碱步骤促进硫醇盐配位及锌指核心构象变化，为开发特异性靶向锌指的抗病毒药物提供了关键理论依据。

　　

锌指结构（Zinc Fingers, ZFs）在调控关键代谢通路中发挥重要作用。利用过渡金属化合物（包括金络合物）可特异性抑制癌细胞或病原性病毒及原生动物的锌指功能，但由于锌指结构多样性及作用机制不明确，实现特异性靶向仍面临挑战。本研究采用Metadynamics模拟方法，深入解析了[Au(I)(NHC)Cl]复合物与HIV-NCp7锌指区域（包含两个对病毒生命周期至关重要的锌指结构域）的相互作用机制。

模拟结果显示两个锌指核心区域表现出显著差异的反应活性：C末端锌指中的Cys49被确定为Au(I)结合的主要位点。研究还发现[Au(I)(NHC)]⁺物种可诱导酸碱反应步骤，促进Cys39的硫醇基团与Au(I)(NHC)复合物发生配位作用。这些分子事件同时引发锌指核心的构象变化（包括结构域展开），使水分子能够进入锌离子配位中心，为理解金属药物靶向病毒蛋白的分子机制提供了重要见解。