内源性内皮糖蛋白通过TGF-β/Smad2通路保护血-脊髓屏障缓解神经病理性疼痛的机制研究

本研究揭示了内皮糖蛋白（Endoglin）在神经病理性疼痛中的关键作用：通过激活TGF-β/Smad2信号通路维持血-脊髓屏障（BSCB）完整性，抑制小胶质细胞活化、神经炎症及NR2B酪氨酸磷酸化，为临床治疗带状疱疹后神经痛（PHN）等疾病提供新靶点。

　　

引言

神经病理性疼痛作为最难治的慢性疼痛类型，全球患病率高达30%。外周神经损伤（PNI）引发的血-脊髓屏障（BSCB）破坏是神经炎症和疼痛的核心诱因，但其分子机制尚不明确。内皮糖蛋白（Endoglin/CD105）作为内皮细胞特异性跨膜糖蛋白，能否通过TGF-β信号调控BSCB功能成为本研究的关键科学问题。

方法与模型

研究团队通过TMT标记定量蛋白质组学技术，首次发现带状疱疹后神经痛（PHN）患者血清Endoglin水平显著低于健康人群。基于此，建立保留性神经损伤（SNI）大鼠模型，采用鞘内注射重组Endoglin蛋白（2 μg/mL，每日10 μL）干预，通过机械/热痛阈测试、电镜观察BSCB超微结构、免疫荧光检测小胶质细胞标志物Iba-1、Western blot分析TGF-βRI/Smad2/NR2B磷酸化等多元方法，系统评估Endoglin的镇痛机制。

关键发现

1. 1.

   临床与动物模型的一致性

   PHN患者血清Endoglin降低达47%（p<0.001），SNI大鼠脊髓Endoglin在损伤后第3天降至最低（较假手术组下降62%），与BSCB结构破坏高峰时相吻合。

2. 2.

   镇痛效应与屏障保护

   鞘内注射重组Endoglin使SNI大鼠机械缩足阈值（PWT）从4.2±0.3g恢复至9.8±0.5g（p<0.01），热缩足潜伏期（PWL）从8.1±0.4s延长至14.3±0.6s（p<0.001）。电镜显示Endoglin治疗组内皮细胞紧密连接完整性较SNI组提升83%，Evans Blue渗出量减少71%（p<0.01）。

3. 3.

   抗炎与信号通路调控

   Endoglin干预使脊髓TNF-α、IL-6水平分别降低54%和63%（p<0.001），并逆转SNI诱导的小胶质细胞活化（Iba-1荧光强度下降68%）。机制上，Endoglin通过上调TGF-βRI表达（1.7倍）和Smad2磷酸化（2.1倍），抑制NR2B酪氨酸1472位点（Tyr¹⁴⁷²）磷酸化（下降59%）。

4. 4.

   基因验证的突破

   Smad2 siRNA敲除完全取消Endoglin的镇痛作用，证实TGF-β/Smad2是核心通路。该组大鼠BSCB渗透性恢复至SNI水平（p<0.01），NR2B磷酸化再度升高82%。

讨论与展望

研究首次阐明Endoglin-TGF-β/Smad2-BSCB轴在神经病理性疼痛中的级联调控机制：

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  时相特征：损伤后3天为Endoglin表达低谷期，与BSCB破坏、炎症峰值同步

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  细胞靶点：内皮细胞→小胶质细胞→神经元三重调控网络

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  治疗潜力：鞘内Endoglin给药可同时靶向屏障修复与中枢敏化

局限性在于目前仅验证SNI模型，未来需在疱疹病毒相关疼痛模型中进一步验证。剂量优化（当前20 μg/天）和长期毒性评估将是临床转化的关键步骤。

创新价值

该研究为神经病理性疼痛提供了新的治疗策略：通过内皮靶向治疗维持BSCB稳态，阻断"外周-中枢"炎症传递链条，相比传统镇痛药具有多靶点干预优势。Endoglin作为兼具抗炎和屏障修复功能的生物标志物，在疼痛分型诊断和个体化治疗中展现重要潜力。