单细胞核转录组揭示脓毒症相关海马神经血管单元功能障碍的分子机制

这篇研究通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术，系统解析了脓毒症患者海马组织中神经血管单元（NVU）的细胞异质性和转录组特征，揭示了小胶质细胞（Microglia）和星形胶质细胞（Astrocyte）亚群的极化状态（M1/M2、A1/A2）及其通过TGF-β/NF-κB等通路加剧血脑屏障（BBB）破坏的机制，为脓毒症相关脑病（SAE）的靶向干预提供了新思路。

　　

引言

脓毒症每年影响超1900万人，幸存者常出现长期认知障碍，称为脓毒症相关脑病（SAE）。海马作为认知关键脑区，其神经血管单元（NVU）在脓毒症中的动态变化机制尚不明确。本研究通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）分析人海马组织，揭示了脓毒症诱导的神经血管功能障碍的细胞分子基础。

结果

脓毒症相关小胶质细胞和星形胶质细胞亚群改变

通过UMAP聚类鉴定出21个细胞亚群，脓毒症组中小胶质细胞（Microglia 1/2）和星形胶质细胞（Astrocyte 1/2）比例显著变化。Microglia 2表现出M1样促炎表型，高表达HLA-DRA、IL1B和TNF；而Microglia 1的M2标志物（如P2RY12）下调，呈现低反应状态。Astrocyte 2同时上调神经毒性A1（C3、SERPING1）和神经保护性A2（EMP1、CLCF1）基因特征，形成混合极化状态。

神经血管单元广泛炎症激活

基因集富集分析（GSEA）显示，脓毒症中TNF-α/NF-κB和IL6-JAK-STAT3通路在胶质细胞中激活，而血管稳态相关通路（如Notch信号）被抑制。内皮细胞和壁细胞中VEGFA-FLT1等配体-受体互作增强，提示血脑屏障（BBB）通透性增加。

细胞间通讯网络重塑

CellChat分析发现，脓毒症组中Microglia 1通过PECAM1-CD38增强与星形胶质细胞的促炎通讯，而Astrocyte 2通过ANGPT2-TEK通路促进血管渗漏。TGF-β和PDGF信号在胶质-血管交互中起核心调控作用。

讨论

研究揭示了脓毒症中海马NVU的多细胞协同失调：小胶质细胞向M1极化驱动神经炎症，星形胶质细胞A1/A2混合表型加剧BBB破坏，内皮细胞紧密连接蛋白丢失导致屏障功能崩溃。靶向胶质-血管信号轴（如阻断PECAM1或调控TGF-β）可能为SAE治疗提供新策略。

材料与方法

研究使用3例脓毒症和3例对照的尸检海马组织，通过10x Genomics平台进行snRNA-seq。数据分析采用Seurat v5.0.1进行标准化、整合和聚类，CellChat预测细胞互作网络。差异基因分析阈值设为|log₂FC|>1且q<0.05。

（注：以上内容严格基于原文数据，未添加非文献依据的结论）