RNA m5C甲基化调控因子的脂肪组织特异性表达与人类肥胖临床变量的关联研究

这篇研究揭示了RNA m5C（5-甲基胞嘧啶）甲基化调控因子在人类内脏脂肪（OVAT）和皮下脂肪（SAT）中的差异性表达模式，并通过大样本队列（N=962）证明其与肥胖临床指标（如BMI、HOMA-IR）的显著相关性。研究首次系统阐明了m5C writers（如NSUN家族）、readers（如MBD2）和erasers（如TET3）在脂肪组织分区中的表观转录调控作用，为肥胖的分子机制提供了新视角。

　　

引言

肥胖作为全球健康负担，其发病机制与表观转录调控密切相关。RNA m⁵C作为动态修饰标记，通过writers（甲基转移酶）、erasers（去甲基化酶）和readers（结合蛋白）调控RNA代谢。既往研究提示m⁵C与2型糖尿病（T2D）相关，但其在脂肪组织分区中的表达特征及其与肥胖临床变量的关系尚未阐明。

方法与材料

研究利用莱比锡肥胖生物库（LOBB）的962例配对脂肪组织样本（SAT和OVAT），分为横断面队列（CSC）、减重手术队列（BSC）和代谢健康/不健康队列（MHUO）。通过RNA-seq分析基因表达，采用配对Wilcoxon检验和Spearman相关性分析，结合单核RNA测序（snucSeq）解析细胞类型特异性表达。

结果

脂肪组织特异性表达模式

在CSC队列中，writers（如DNMT1、NSUN2-7）在SAT中普遍高表达（p<0.001），而readers（如MBD3、SMUG1）在OVAT中显著上调。erasers（TET1-3）在SAT中表达更高，提示OVAT可能具有更低的m⁵C修饰活性。

临床相关性

NSUN2表达与体脂率呈负相关（SAT: ρ=-0.14, OVAT: ρ=-0.15），而DNMT1与体脂正相关（ρ=0.2）。在BSC队列中，减重后OVAT的YBX1、DNMT1和NSUN2表达显著下调（p<0.05），且TET3变化与LDL胆固醇改善相关（ρ=-0.69）。

代谢健康差异

MHUO队列显示，IR个体的OVAT中MBD2表达降低（p<0.05），snucSeq进一步揭示MBD2和TET3在巨噬细胞和脂肪前体细胞中高表达，提示其在炎症和胰岛素抵抗中的调控作用。

讨论

研究首次系统描绘了m⁵C调控网络的脂肪组织分区特征：

1. 1.

   分区差异：SAT中writers高表达可能抑制脂肪生成（如NSUN2），而OVAT中readers上调或促进炎症反应。

2. 2.

   代谢关联：TET3在减重后的表达变化与代谢改善一致，支持其在脂肪扩张中的作用。

3. 3.

   临床转化：MBD2在IR个体的下调提示其作为代谢健康标志物的潜力。

结论

m⁵C调控因子通过脂肪组织特异性表达模式参与肥胖病理过程，为开发代谢疾病的新型表观转录治疗靶点提供了理论依据。