综述：神经、淋巴结与肿瘤的相互作用

这篇综述系统探讨了肿瘤引流淋巴结（tdLNs）中神经-免疫-肿瘤的三方互作机制，揭示了交感/感觉神经纤维通过神经递质（如NE、CGRP）调控免疫细胞（CD8+ T细胞、DC等）活性，影响抗肿瘤免疫应答和免疫检查点阻断（ICB）疗效，为优化癌症治疗策略提供了新视角。

　　

引言

淋巴节点（LNs）是启动适应性免疫的关键次级淋巴器官，而肿瘤引流淋巴结（tdLNs）作为抗肿瘤免疫的“摇篮”，近年来在肿瘤免疫学研究中的地位日益凸显。随着癌症神经科学的进展，研究发现LNs被感觉神经和交感神经纤维密集支配，这些神经通过释放神经肽（如CGRP、SP）和神经递质（如NE）调控免疫活动。在肿瘤背景下，肿瘤细胞、神经和免疫细胞在tdLNs中共存，形成复杂的互作网络，可能直接影响免疫逃逸和治疗抵抗。

淋巴结的神经支配解剖

LNs的神经支配主要由交感神经和感觉神经完成。交感神经纤维沿血管从淋巴结门区进入，延伸至皮质和副皮质区，释放去甲肾上腺素（NE）作用于β-肾上腺素受体（β-AR）。感觉神经则形成密集的包膜下丛，释放降钙素基因相关肽（CGRP）等物质。值得注意的是，LNs中尚未明确副交感神经支配的证据。

神经对淋巴结功能的调控

神经信号可显著影响LN的免疫功能。例如：

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  交感神经：NE通过β2-AR信号促进淋巴细胞滞留，抑制CD8⁺ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）。

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  感觉神经：CGRP通过RAMP1受体抑制中性粒细胞和巨噬细胞募集，而Nav1.8⁺神经元缺失会加剧细菌感染时的淋巴结病。

tdLNs在抗肿瘤免疫与免疫逃逸中的双重角色

抗肿瘤免疫方面：

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  CD8⁺ T细胞：初始激活发生在tdLNs，形成TCF-1⁺干细胞样T细胞（Tpex），这些细胞是PD-1/PD-L1阻断的主要响应者。

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  树突状细胞（DC）：迁移性cDC1将肿瘤抗原递交给驻留DC，激活T细胞。

免疫逃逸方面：

肿瘤通过重塑tdLNs形成转移前生态位，包括：

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  高内皮微静脉（HEV）密度增加；

• •

  淋巴管内皮细胞（LEC）通过PD-L1抑制CD8⁺ T细胞；

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  调节性T细胞（Treg）扩增并高表达免疫检查点分子。

肿瘤-神经-免疫三方互作的潜在机制

肿瘤可能通过以下途径激活tdLNs中的神经：

1. 1.

   化学刺激：肿瘤外泌体（tdEVs）携带神经生长因子（NGF）诱导轴突增生；

2. 2.

   物理压力：包膜下窦（SCS）压力升高激活机械敏感神经。

   神经反馈通过CGRP或NE直接抑制CD8⁺ T细胞功能，或间接促进CAF分泌促肿瘤因子。

临床启示与治疗策略

当前研究支持：

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  保留早期tdLNs以维持Tpex细胞库；

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  靶向神经调控如联合β受体阻滞剂与ICB；

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  新辅助免疫治疗优先激活tdLNs中的免疫应答。

结论

tdLNs作为神经-免疫-肿瘤交叉作用的枢纽，其三方互作机制为理解免疫逃逸提供了新视角，未来需通过空间转录组等技术验证神经末梢与免疫细胞的共定位，并开发联合神经调节的精准疗法。