综述：TMEM16A在胃肠道和血管平滑肌收缩中的作用

这篇综述系统阐述了钙激活氯通道（CaCC）TMEM16A（ANO1）在胃肠道和血管平滑肌收缩中的核心调控机制，重点探讨了其在胃肠蠕动分段调控（如ICC起搏功能）、血管张力调节（VSMC收缩/内皮舒张）中的双重作用，并分析了靶向TMEM16A抑制剂（如TMinh-23）在高血压、胃肠动力障碍等疾病中的治疗潜力。

　　

引言

跨膜蛋白16A（TMEM16A/ANO1）作为钙激活氯通道（CaCC）的核心成员，通过介导Cl^?外流参与多种组织的电生理调控。最新研究揭示其在胃肠道和血管系统的平滑肌收缩中扮演关键角色，成为治疗相关疾病的新靶点。

TMEM16A在胃肠道中的作用

胃肠动力调控

TMEM16A在肠道起搏细胞（ICC）中高度表达，通过慢波电位调控胃肠节律性收缩。小鼠模型显示，胃窦ICC中TMEM16A缺失会导致慢波消失和胃排空延迟，而选择性抑制剂TM_inh-23可剂量依赖性地抑制胃收缩（IC₅₀为nM级），但对小肠收缩影响较弱，提示其存在组织特异性调控机制。

结肠与肛门括约肌功能

在结肠中，TMEM16A通过调控迁移性运动复合波（CMMC）影响排便功能。临床研究发现慢传输型便秘患者结肠TMEM16A表达降低。肛门括约肌中，TMEM16A在平滑肌细胞（而非ICC）中的激活直接维持基础张力，其抑制剂可改善实验动物排便功能。

TMEM16A在血管系统的多重角色

血管平滑肌收缩

TMEM16A通过Cl^?外流引发VSMC膜去极化，激活电压门控钙通道（Ca_V）导致血管收缩。自发性高血压大鼠（SHR）血管中TMEM16A表达上调，新型抑制剂TM_inh-23对其血管舒张效果比野生型强3倍，并能持续降低血压。

内皮与周细胞调控

内皮TMEM16A通过TRPV4-WNK-OSR1通路引发超极化，促进血管舒张。相反，脑周细胞中TMEM16A激活会加剧缺血后毛细血管收缩，其抑制剂Ani9可减少卒中模型梗死面积，凸显其在微循环中的双刃剑作用。

治疗潜力与挑战

TMEM16A调节剂在胃肠动力疾病（如胃轻瘫）、高血压和肺动脉高压中展现出应用前景。但现有抑制剂如T16A_inh-A01存在脱靶效应，需开发更特异性化合物。结构生物学研究已解析TMEM16A的变构调节位点，为药物设计提供新方向。

结论

TMEM16A作为跨组织电生理调控枢纽，其细胞特异性表达和激活机制为精准治疗提供了可能。未来研究需明确内皮/平滑肌TMEM16A的体内平衡关系，并推动靶向药物的临床转化。