昼夜节律紊乱通过核心时钟基因与核受体表达失调促进晚期前列腺癌进展的机制研究

（编辑推荐）本研究揭示昼夜节律紊乱（CJL）通过破坏核心时钟控制基因（CCCGs）和核受体（NRs）的节律性表达，驱动晚期前列腺癌（PCa）进展。利用转基因前列腺腺癌模型（TGMAP），发现肿瘤中CCCGs（如Bmal2、Rev-erbβ）和NRs（如SF-1、LRH-1）表达异常，且晨间顺铂（cisplatin）时序化疗可显著抑制肿瘤生长。慢性时差（CJL）还通过升高血清睾酮水平及促进瘤内雄激素合成酶基因（如CYP17A1、HSD3B1）表达加速激素敏感型VCaP肿瘤进展。

　　

昼夜节律与前列腺癌的分子关联

哺乳动物下丘脑视交叉上核（SCN）作为中枢生物钟，通过转录-翻译反馈环（TTFL）调控外周组织核心时钟控制基因（CCCGs）的节律性表达。研究表明，夜班工作导致的昼夜节律紊乱被国际癌症研究机构列为前列腺癌的2A类致癌因素。本文通过对比正常小鼠前列腺与转基因前列腺腺癌模型（TGMAP）肿瘤的基因表达谱，发现正常组织中8个CCCGs（如Bmal1、Per1/2/3）和22个核受体（NRs）呈现显著昼夜振荡，而TGMAP肿瘤中这些基因的节律性被破坏，且雄激素受体（AR）表达缺失。

时钟基因与核受体的表达失调

在TGMAP肿瘤中，Bmal2和Rev-erbβ表达上调，而Clock、Dbp等基因节律性消失。值得注意的是，孤儿核受体SHP在肿瘤中从无到有且呈现节律性表达，而参与代谢调控的NRs（如Pparα/β/γ）表达显著下调。此外，类固醇生成关键调控因子SF-1（NR5A1）和LRH-1（NR5A2）在慢性时差（CJL）条件下表达峰值提前至早晨7时，与瘤内雄激素合成酶基因（STAR、CYP17A1等）的异常激活同步。

时序化疗的突破性发现

针对神经内分泌前列腺癌（NEPC）样TGMAP肿瘤，研究发现晨间8时给予顺铂可最大化抑制肿瘤生长，此时DNA损伤修复基因（Xpa、Tp53）表达处于低谷。相反，下午3时给药时，这些修复基因表达达峰值，导致化疗效果最差。这一发现为晚期前列腺癌的时序化疗提供了实验依据。

慢性时差促进肿瘤进展的机制

通过VCaP细胞异种移植模型模拟慢性时差（CJL），发现宿主血清睾酮水平持续升高，且瘤内SF-1调控的类固醇生成通路异常激活。与正常光照（NLD）组相比，CJL组肿瘤体积增大2倍以上，关键酶基因HSD3B1和HSD17B的表达峰值从夜间转移至早晨，揭示了昼夜紊乱通过内分泌-代谢轴促进肿瘤生长的分子机制。

临床转化价值

该研究首次系统描绘了前列腺癌中CCCGs-NRs调控网络的节律性特征，提出：① 针对Bmal2/Rev-erbβ等时钟基因的靶向治疗可能抑制NEPC进展；② 晨间顺铂给药可优化化疗方案；③ 监测SF-1/CYP17A1等基因的昼夜表达模式有助于预测疾病进展。这些发现为前列腺癌的个体化时序治疗提供了新思路。