人类衰老精子介导的表观遗传跨代效应：多组学数据揭示的分子机制与发育关联

随着高龄父亲生育风险增加，精子DNA甲基化(DNA methylation)变化与子代健康关联机制亟待阐明。本研究通过分析公共多组学数据发现：衰老精子差异甲基化CpG位点与体细胞衰老/疾病相关位点高度重叠，且共同位点显著富集于发育基因调控区。这些基因在胚胎植入前后阶段及经历表观重编程的原始生殖细胞(PGCs)中差异表达，提示衰老精子甲基化标记可能通过影响早期胚胎基因表达，导致发育异常及疾病表型跨代传递。该发现为表观遗传继承机制提供了数据支持。

　　

精子DNA甲基化(DNA methylation)的改变已被认为与高龄父亲生育带来的不良妊娠结局及子代疾病风险相关。这项研究通过对公开可用的人类多组学数据进行深入分析，评估了这些表观遗传变化产生跨代发育和健康影响的分子机制可能性。

研究发现，衰老精子中差异甲基化的CpG位点，特异性地过度代表了体细胞衰老和疾病相关的甲基化位点。更关键的是，精子与体细胞共有的CpG位点（相比各自独有的位点）在发育相关基因的调控区域显示出更强的富集性。与这些共有CpG位点关联的基因，在胚胎植入前和植入后的发育阶段都表现出差异表达特征——特别是在那些已知受父源甲基化调控的早期胚胎中，以及经历全局性去甲基化的原始生殖细胞(Primordial Germ Cells, PGCs)中。这些基因同时也在衰老和疾病相关基因中呈现高度富集。

这些发现暗示，衰老精子的甲基化标记可能通过影响早期胚胎的基因表达模式，进而产生下游的体细胞和生殖细胞基因调控效应，最终导致甲基化标记的重建、发育异常以及疾病表型的跨代遗传。这种基于多组学数据验证的分子机制假说，为理解广义的表观遗传继承现象提供了新的视角。

图文摘要部分进一步阐释：衰老精子差异甲基化CpG与体细胞衰老/疾病相关位点的特殊重叠模式。这些共有CpG关联的基因在发育过程中（尤其是经历父源甲基化调控的早期胚胎和表观重编程的PGCs中）呈现差异表达特征，同时与衰老/疾病相关基因高度关联。综合表明衰老精子具有潜在的表观遗传继承能力。