抗PSMA功能化PLGA-PEG纳米粒实现前列腺癌LNCaP细胞主动靶向与多西他赛控释

本文推荐一种新型抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）抗体功能化的PLGA-PEG纳米递送系统，通过实验设计（DoE）优化制备参数，实现多西他赛（Docetaxel）的pH响应控释（72.2%±5.5%释药率）。该系统在LNCaP细胞（PSMA高表达）中展现74.3%抗体偶联效率与71%增效毒性，为前列腺癌靶向治疗提供新策略。

　　

引言背景

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，年新增病例达141万例。多西他赛作为FDA批准的一线化疗药物，因其水溶性差需使用乙醇/吐温80溶剂体系，易引发超敏反应并降低治疗指数。传统化疗存在心脏毒性、骨髓抑制等严重副作用，限制其临床应用剂量与疗程。纳米递送系统通过增强渗透滞留效应（EPR）实现被动靶向，而主动靶向策略能进一步提升肿瘤组织特异性蓄积。

材料与方法

研究采用微流控技术制备PLGA-PEG纳米颗粒，通过实验设计（DoE）优化聚合物比例（PLGA:PLGA-PEG）、多西他赛载药量与抗体用量三因素。以产率、载药量（DL）和抗体偶联效率（ACE）为响应指标，采用表面中心复合设计生成16组配方。抗体通过EDC/NHS化学偶联法连接至纳米粒表面，使用动态光散射（DLS）表征粒径（160.5±4.2 nm）和Zeta电位（-28.1±1.3 mV），FTIR、XRD和DSC验证结构组成与药物结晶状态变化。

结果与讨论

优化配方获得63.2%±1.1%产率、11.5%±0.66%载药量和74.3%±4.55%抗体偶联效率。体外释药研究显示pH依赖性释放特性：pH 7.4时168小时释药率为26.2%，而pH 6.0肿瘤微环境下达72.2%±5.5%。靶向系统（ATN）在PSMA高表达LNCaP细胞中展现显著选择性毒性，72小时IC₅₀为8 ng/mL，较非靶向系统（NTN）和游离药物分别降低43%和71%。荧光显微镜证实ATN在LNCaP细胞表面特异性聚集，而PC-3细胞（PSMA低表达）几乎无摄取。

生物学评价

MTT实验表明空白纳米粒对NIH-3T3正常细胞毒性低于10%。靶向系统诱导LNCaP细胞产生典型凋亡形态：细胞变圆、收缩并脱离培养表面。XRD与DSC分析证实纳米粒中多西他赛以无定形状态存在，增强其溶解特性。热重分析（TGA）显示纳米粒在300-400°C发生热分解，与PLGA降解特性一致。

结论与展望

抗PSMA功能化PLGA-PEG纳米粒成功实现前列腺癌细胞特异性靶向、pH响应释药和增强毒性效应。该系统为解决多西他赛临床应用瓶颈提供新思路，未来需进一步开展单细胞内化机制研究和体内药效学验证。