多组学分析揭示社区劣势通过炎症蛋白和促肿瘤标志物影响ER阳性乳腺癌的分子机制

本研究针对社区劣势与ER+乳腺癌预后差异的分子机制尚不明确的问题，通过多组学整合分析发现：高社区劣势指数(ADI)人群呈现特征性炎症蛋白升高、皮质醇代谢紊乱及促肿瘤基因表达谱。研究揭示了社会经济因素通过PI3K-AKT等通路影响肿瘤微环境的潜在机制，为健康 disparities干预提供新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其死亡率存在显著的种族和社会经济差异。尽管雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌通常预后较好，但黑人女性患者的生存率明显低于非西班牙裔白人女性。这种差异不能完全用诊断分期、治疗方案等传统因素解释，越来越多的证据指向社区环境等社会决定因素的重要作用。其中，社区劣势指数(ADI)作为量化社区社会经济状况的综合指标，已被证实与乳腺癌不良预后相关，但其背后的分子机制仍不清楚。

为揭示这一"分子黑箱"，来自伊利诺伊大学的研究团队在《Journal of Proteome Research》发表了开创性研究。该研究创新性地采用多组学整合策略，分析芝加哥地区232名ER+乳腺癌患者和健康对照的血浆及肿瘤样本。通过结合地理信息系统(GIS)定位、气相色谱/质谱(GC/MS)代谢组学、Olink炎症蛋白芯片和Nanostring Breast Cancer 360转录组等技术，首次系统描绘了社区劣势与乳腺癌分子特征的全景图谱。

研究首先建立了精细的样本队列：从芝加哥三家医院招募91例初治ER+乳腺癌患者和141例健康对照，根据居住地址计算每位参与者的ADI评分并分为三个等级(T1-T3)。血浆样本进行靶向类固醇激素检测和非靶向代谢组学分析，肿瘤组织则进行755个乳腺癌相关基因的转录组检测。通过线性回归模型校正年龄和BMI等混杂因素后，采用DIABLO算法进行多组学数据整合。

在"患者人口统计学"部分，数据显示随着ADI升高，黑人比例显著增加(T3组达91.7%)，但肿瘤分级在各ADI组间无差异，提示预后差异可能源于分子水平改变。"代谢组和蛋白质组分析"揭示：优势社区(T1)患者显示独特的皮质醇代谢物升高，而劣势社区(T3)患者普遍存在炎症蛋白(IL-17A、TGF-α等)上调和抗氧化物质耗竭。特别值得注意的是，在相同肿瘤分级患者中，劣势社区仍表现出更显著的炎症特征。

"跨ADI分层的代谢和蛋白质组特征"显示：劣势社区健康对照已出现促炎状态，表现为CCL/CXCL趋化因子网络激活和色氨酸代谢紊乱。乳腺癌患者中，T3组特有的尿酸升高与VEGFA等促血管生成因子正相关，同时伴随谷氨酸代谢重编程。"基因表达分析"进一步发现：T3肿瘤呈现细胞周期调控基因(CDK4、CDC25B等)和DNA修复基因(RAD51、MLH1等)的广泛激活，与临床侵袭性表型高度一致。

通过"按肿瘤分级分层分析"，研究首次证明：即使在相同病理分级下，劣势社区患者仍表现出更显著的炎症标志物(如CXCL5在II级肿瘤中升高2.1倍)和氧化应激特征。"多组学整合分析"最终勾勒出清晰的生物学图谱：高ADI群体呈现皮质醇信号抑制→NF-κB通路激活→PI3K/AKT驱动的代谢重编程这一级联反应，其circos图显示炎症蛋白与促肿瘤基因存在显著共调控网络。

在讨论环节，研究者提出三重机制假说：首先，慢性压力导致的HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)功能紊乱可能解释皮质醇代谢异常；其次，食品荒漠环境导致的营养失衡与尿酸代谢改变相关；最后，环境毒素暴露可能通过表观遗传修饰激活致癌通路。这些发现为理解健康差异提供了分子基础，提示针对特定炎症通路(如IL-17A)或代谢弱点(如谷氨酰胺酶抑制)的干预策略可能改善劣势社区患者的预后。

该研究的创新性在于突破单一组学局限，首次将社区环境参数与多组学特征动态关联。其临床意义在于：1) 确立ADI作为ER+乳腺癌分子分型的补充指标；2) 发现可干预的生物学靶点如EN-RAGE/S100A12通路；3) 为精准化社区健康干预提供科学依据。未来研究可进一步探索饮食干预或抗炎治疗在特定ADI人群中的效果，推动肿瘤防治从"个体化"向"社区精准化"迈进。