内含子滞留（IR）分析揭示氯胺酮对难治性抑郁症患者病毒性炎症状态的调控机制

本研究针对难治性抑郁症（TRD）的治疗响应机制，通过创新性应用内含子滞留（IR）分析技术，揭示了氯胺酮对病毒性炎症通路的调控作用。团队发现非响应者存在显著的先天免疫激活特征，而氯胺酮能部分恢复关键炎症相关基因（如IDO1、CXCL10）的表达和IR模式。该研究为TRD的精准分型及靶向治疗提供了分子标志物，发表于《npj Mental Health Research》。

　　

研究背景与科学问题

抑郁症是全球致残率最高的精神疾病之一，其中约1/3患者对现有疗法无响应，被称为难治性抑郁症（TRD）。近年研究发现，慢性炎症状态与TRD密切相关，但具体分子机制尚未阐明。尤其令人困惑的是，为何部分TRD患者对新型速效抗抑郁药氯胺酮（ketamine）仍无响应？传统基因差异表达分析（DEG）未能揭示响应差异的根源，这促使研究者将目光转向基因调控的新维度——内含子滞留（Intron Retention, IR）。

技术方法概要

研究团队重新分析了Cathomas等人发表的TRD患者全血RNA测序数据（GEO编号GSE185855），包含21名健康对照和26名TRD患者（18名响应者、8名非响应者）。通过HISAT2比对和edgeR标准化，同步开展DEG和IR分析。创新性采用蛋白互作网络构建、GO/KEGG富集分析等方法，重点解析了氯胺酮治疗前后IR基因（IRGs）的动态变化。

主要研究结果

1. DEG分析揭示非响应者的病毒防御特征

通过比较基线转录组，非响应者显著富集于干扰素信号通路（如CXCL10、IDO1）和病毒防御相关基因，其上调基因数量是响应者的3倍（546 vs 1720）。

2. IR分析验证先天免疫过度激活

IR作为更稳定的分子标志，显示非响应者71.4%的IRGs与先天免疫相关（如FCGR3B、NLRC5），且这些基因在氯胺酮治疗后呈现V型恢复模式。

3. 网络分析定位关键调控枢纽

构建的蛋白互作网络显示，非响应者的核心IRGs（如IRF5、VCP）与354个免疫基因存在互作，远高于响应者（266个），证实其炎症网络更复杂。

4. 数据稳健性验证

剔除病毒高载量 outlier PB100 后，DEG结果波动达65%，而IRGs保持79%稳定性，证实IR分析对个体差异更强的耐受性。

结论与意义

该研究首次通过IR视角阐明：氯胺酮"非响应"实质是病毒性炎症负荷超出药物调节阈值，而非完全无效。发现IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）、干扰素通路基因等可作为TRD分型的生物标志物。发表于《npj Mental Health Research》的这项成果，为开发针对高炎症亚型TRD的联合疗法（如抗病毒+氯胺酮）提供了理论依据，同时确立了IR分析在精神疾病精准诊断中的方法论价值。