CABIN1衍生肽CB15靶向抑制MEF2D融合蛋白治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病的研究

本研究针对MEF2D融合蛋白驱动的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL），通过筛选CABIN1衍生肽CB15，证实其特异性结合MEF2D融合蛋白并抑制转录活性，显著诱导白血病细胞凋亡。该发现为靶向MEF2D融合基因的ALL治疗提供新策略，具有潜在临床转化价值。

　　

B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）是儿童癌症中最常见的恶性疾病之一，其中MEF2D基因与多种伙伴基因（如HNRNPUL1、BCL9等）形成的融合蛋白，通过维持前B细胞受体（pre-BCR）致癌干性和阻断分化，导致患者预后极差。目前针对这类融合蛋白的特异性治疗手段仍属空白。韩国首尔国立大学Hong-Duk Youn团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究，揭示了钙调神经磷酸酶结合蛋白1（CABIN1）衍生肽CB15的靶向治疗潜力。

研究团队首先通过MEF2-荧光素酶报告系统筛选出CABIN1的最小功能片段CB15（氨基酸2156-2220），该片段含核心MEF2结合域但去除了可能引起T细胞副作用的钙调神经磷酸酶结合域。免疫共沉淀实验证实CB15能结合所有临床常见的MEF2D融合变体（包括MH、MB等），而关键位点L2172A突变则显著削弱这种结合。在诱导表达系统中，CB15选择性抑制MEF2D::HNRNPUL1阳性细胞系KAZUMI-7/9的增殖，6天内诱导90%细胞凋亡，但对野生型MEF2D细胞NALM6影响微弱。机制上，CB15下调BCL6、SREBF1等核心调控环路组分，同时激活Caspase-3并抑制BCL2抗凋亡蛋白。

关键技术包括：1）基于MEF2-荧光素酶报告基因的转录活性筛选；2）多肽结合域系统性截短分析；3）多西环素诱导的慢病毒表达系统构建；4）流式细胞术检测细胞凋亡；5）免疫印迹分析关键信号蛋白。

研究结果部分：

1. 1.

   CB15的优化与验证：通过截短实验确定CB15的35个氨基酸核心序列，其C端10个氨基酸对维持MEF2D结合至关重要。

2. 2.

   特异性结合能力：免疫共沉淀证实CB15与7种临床MEF2D融合变体均能结合，而L2172A突变体结合力下降80%。

3. 3.

   功能影响：在KAZUMI-7细胞中，CB15使MEF2D::HNRNPUL1蛋白水平降低60%，同时Cleaved Caspase-3上升5倍。

4. 4.

   调控网络：CB15显著下调BCP-ALL特征性转录因子ERG（下降70%）和代谢调控因子SREBF1（下降45%）。

结论指出CB15通过直接结合MEF2D融合蛋白的MADS-box结构域，破坏其转录复合物组装，从而瓦解白血病细胞生存依赖的核心调控网络。该研究首次提供针对MEF2D融合ALL的精准靶向方案，其选择性作用特点可避免传统化疗的广泛毒性。未来需解决肽类药物的递送难题，推动其向临床转化。