Pick病中tau蛋白聚集体的分子多态性及其与金属元素沉积的关联研究

研究人员针对tau蛋白在神经退行性疾病中的分子组织过程未知的问题，利用微束X射线衍射（μXRD）和荧光（μXRF）技术，结合免疫组化，原位分析了Pick病患者脑组织中tau聚集体的纤维化程度与元素分布。研究发现，tau纤维化水平与病变形态、解剖定位及锌、钙等金属沉积显著相关，提示不同纤维化程度的tau病变可能存在差异化的生化微环境。该研究为理解tau病理的分子机制提供了新视角，发表于《Neurobiology of Disease》。

　　

神经退行性疾病中，tau蛋白的异常聚集是Pick病等tau蛋白病（tauopathy）的核心病理特征。尽管tau病理在神经网络中的扩散轨迹已被广泛研究，但驱动疾病进展的分子过程仍不明确。传统技术如冷冻电镜需分离样本，破坏病变的解剖信息；免疫组化虽能定位tau，却无法揭示其分子构象。这一知识缺口阻碍了针对tau聚集体的靶向治疗开发。为此，Jiliang Liu等团队创新性地将同步辐射光源与微束技术结合，首次实现了tau聚集体的原位分子结构解析与元素分布测绘。

研究采用微束X射线衍射（μXRD）测定tau纤维化程度，同步收集微束X射线荧光（μXRF）数据以分析病变的元素组成，并结合连续切片的免疫组化验证。样本来自马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心的2例Pick病患者脑组织，包括典型Pick体和海马区tau病变。

方法学亮点

1. 1.

   原位多模态成像：通过2.5 μm束斑的同步辐射扫描，同步获取μXRD（探测tau纤维的4.7 ?交叉β结构）和μXRF（分析锌、钙等元素）数据。

2. 2.

   分层结构建模：利用SAXS信号解析tau纤维的30 ?和100 ?层级堆叠特征。

3. 3.

   高灵敏度元素检测：真空环境下采用4 keV低能X射线精准测定硫、磷等轻元素分布。

主要发现

1. 1.

   tau纤维化的细胞特异性：颗粒层的Pick体纤维含量低，而相邻CA4/hilus区的弥漫性tau反而呈现高纤维密度，颠覆了传统形态学认知。

2. 2.

   元素沉积分异：锌、钙、磷在所有tau病变中普遍富集，而硫仅在纤维化区域显著积累，提示硫酸化糖胺聚糖可能促进tau纤维组装。

3. 3.

   层级结构特征：SAXS揭示tau纤维存在30 ?和100 ?的周期性堆叠，适应其"模糊外衣"（fuzzy coat）的空间需求。

结论与意义

该研究首次揭示Pick病中tau聚集体的分子多态性与其微环境元素组成密切相关。纤维化程度不同的tau病变可能形成差异化的生化微环境，这为理解tau病理的异质性提供了新机制：低纤维Pick体可能代表早期可逆状态，而高纤维病变或促进病理扩散。技术层面，建立的μXRD-μXRF联用范式为神经病理学研究开辟了原位结构-元素关联分析的新路径。未来可进一步探索硫代谢与tau纤维化的因果关系，或为开发金属螯合疗法提供靶点。

（注：全文数据来自ESRF ID13/ID21线站，研究受美国国立衰老研究所及Rainwater基金会资助，成果发表于《Neurobiology of Disease》）