综述：周细胞相关脑淋巴微循环功能障碍在脑小血管病中的潜在作用

这篇综述系统阐述了周细胞（pericyte）介导的脑淋巴微循环（GS/IPAD）功能障碍在脑小血管病（cSVD）中的核心机制，提出AQP4极性紊乱和基底膜（BM）异常分别导致类淋巴系统（glymphatic）和动脉壁内引流（IPAD）功能受损的创新理论，为高血压、CAA等cSVD亚型提供了新的治疗靶点。

　　

背景

脑小血管病（cSVD）作为卒中和认知障碍的主要诱因，其发病机制长期聚焦于血液循环障碍。近年研究发现，缺乏传统淋巴管的脑实质通过类淋巴系统（glymphatic system, GS）和动脉壁内引流（intramural peri-arterial drainage, IPAD）实现代谢清除，而周细胞（pericyte）作为关键调控者，通过维持水通道蛋白4（AQP4）极性和基底膜（basement membrane, BM）重塑参与该过程。

脑小血管病的病理特征

cSVD包含六种亚型：动脉硬化型（如Binswanger病）、脑淀粉样血管病（CAA）、遗传性小血管病（如CADASIL）、炎症性小血管病、静脉胶原化疾病等。典型病理改变包括血管周围间隙扩大（EPVS）、白质高信号（WMH）、脑微出血（CMB）等。高血压通过诱导血管壁纤维化、平滑肌细胞（VSMCs）丢失加速EPVS形成，而Aβ₄₀在CAA中沉积会阻塞IPAD通路，形成恶性循环。

周细胞与脑淋巴微循环的关联

周细胞通过三种机制调控脑淋巴功能：

1. 1.

   GS调控：通过agrin-dystrophin复合物锚定AQP4于星形胶质细胞终足，维持极性。实验显示周细胞缺失会导致AQP4弥散分布，引发血管源性水肿。

2. 2.

   IPAD维护：周细胞分泌的IV型胶原占BM成分70%，其缺失会破坏BM的孔隙弹性，阻碍Aβ₄₀沿血管壁清除。

3. 3.

   免疫清除：周细胞通过LRP1/ApoE3途径吞噬Aβ，在CAA模型中移植周细胞可减少淀粉样沉积。

不同cSVD亚型的淋巴微循环障碍

1. 1.

   Binswanger病：高血压导致血管纤维化，周细胞和VSMCs丢失使IPAD效率下降，EPVS与WMH共定位提示GS功能障碍。

2. 2.

   CAA：Aβ₄₀沉积抑制周细胞分泌多效生长因子（pleiotrophin），引发BM增厚和血管炎性反应，抗Aβ免疫治疗可能加重淋巴引流阻塞。

3. 3.

   CADASIL：NOTCH3突变导致颗粒状嗜锇物质（GOM）在BM沉积，周细胞覆盖减少50%以上，血管搏动性下降加剧EPVS形成。

4. 4.

   IV型胶原相关小血管病：COL4A1/2基因突变直接破坏BM结构，周细胞无法正常引导内皮细胞迁移，诱发深部脑区缺血。

治疗展望

针对周细胞-淋巴轴的治疗策略包括：增强AQP4极化（如调节睡眠节律）、补充BM成分（如胶原IV类似物）、周细胞移植等。当前CAA免疫疗法需警惕ARIA（淀粉样相关影像异常）风险，而靶向IPAD的机械刺激（如颈部淋巴按摩）可能成为新方向。

结论

周细胞作为脑淋巴微循环的"守门人"，其功能障碍通过GS和IPAD双重途径驱动cSVD进展。这一理论为解释cSVD异质性提供了整合框架，未来研究需开发特异性周细胞标记物和动态成像技术以验证临床转化价值。