TWNK隐性变异通过线粒体DNA复制缺陷导致突触后听觉神经病变的综合征与非综合征型研究

来自中国的研究团队针对TWNK基因隐性变异引发的线粒体DNA(mtDNA)复制缺陷展开研究，揭示了该变异导致综合征型（Perrault综合征）与非综合征型听觉神经病变(AN)的分子机制，发现耳蜗植入(CI)疗效不佳与突触后病变及听觉皮层Twinkle蛋白异常表达相关，为基因治疗提供了新方向。

　　

隐性变异的TWNK基因会引发线粒体DNA(mtDNA)耗竭综合征，其中听力损失是最常见的临床表现。这项研究聚焦三个中国无亲缘关系家族中携带TWNK双等位基因变异的五例患者，发现两例表现为孤立性听觉神经病变(AN)，三例伴随Perrault综合征（特征为AN、全面发育迟缓和女性卵巢发育不全）。所有接受耳蜗植入(CI)的患者言语识别效果均较差，提示病变涉及突触后部位。

在小鼠内耳中，Twinkle蛋白定位于内指细胞和螺旋神经节神经元。更值得注意的是，听觉皮层中Twinkle的广泛表达模式，部分解释了CI术后康复效果不佳的原因。细胞水平研究显示，Twinkle通常位于mtDNA膜上，但p.(Arg609AlaTer6)变异会阻碍该蛋白到达mtDNA，而p.(Arg65Trp)变异则呈现与野生型相似的定位，暗示存在第二种作用机制。RT-PCR结果显示，内耳中经典转录本含量丰富，而大脑中较短转录本更占优势。

这些发现表明，TWNK双等位基因变异会导致综合征型或非综合征型AN，其分子病理机制与突触后位点的mtDNA复制缺陷相关。对于TWNK相关疾病患者，耳蜗植入并非理想选择，而基因治疗可能成为听力康复的新解决方案。