新型非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib(Jaypirca?)治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的突破性进展与C3G靶向治疗药物Iptacopan(Fabhalta?)的临床价值

针对复发/难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)患者经共价BTK抑制剂(cBTKi)治疗后的耐药困境，Lilly公司研发的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib(Jaypirca?)在BRUIN临床试验中展现出57.8%的客观缓解率(ORR)和21.6个月的中位缓解持续时间(DoR)。同期，Novartis开发的补体因子B抑制剂Iptacopan(Fabhalta?)成为首个针对C3肾小球病(C3G)的靶向治疗药物，在APPEAR-C3G研究中使尿蛋白肌酐比(UPCR)显著降低35.1%。两项创新疗法分别解决了血液肿瘤和罕见肾病领域未被满足的临床需求。

　　

在血液肿瘤领域，套细胞淋巴瘤(MCL)患者面临严峻的治疗挑战。尽管共价BTK抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitor, cBTKi)如Ibrutinib已成为标准治疗，但耐药性和毒性反应导致患者预后极差。数据显示，经cBTKi治疗失败的患者中位生存期不足两年，这凸显了开发新型作用机制药物的紧迫性。与此同时，在肾脏病学领域，C3肾小球病(C3G)因补体系统异常激活导致不可逆肾损伤，既往仅能依赖支持治疗，临床亟需特异性靶向药物。

为解决这些关键临床问题，两项突破性研究分别取得重要进展。Lilly公司开发的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib通过独特作用机制，不仅能抑制野生型BTK，还可克服cBTKi治疗产生的耐药突变。基于BRUIN I/II期研究数据，该药物于2023年10月获欧盟批准用于r/r MCL治疗。研究纳入90例中位接受过3线治疗（含cBTKi）的患者，结果显示客观缓解率达57.8%，完全缓解(CR)率20%，中位无进展生存期(PFS)7.4个月，且仅3%患者因不良反应停药。

Novartis研发的补体因子B抑制剂Iptacopan则开创了C3G精准治疗新时代。通过选择性抑制补体替代途径过度激活，该药物在APPEAR-C3G III期研究中展现出显著疗效。与安慰剂相比，治疗6个月时尿蛋白肌酐比(UPCR)降低35.1%，且安全性良好。这一成果使Iptacopan成为首个针对C3G病因治疗的药物，于2025年3月获批上市。

关键技术方法包括：1）BRUIN研究采用多中心开放标签设计，对773例B细胞淋巴瘤患者进行剂量探索和疗效评估，其中r/r MCL亚组(n=90)接受Pirtobrutinib单药治疗；2）APPEAR-C3G采用随机双盲安慰剂对照设计，评估Iptacopan(200mg bid)对C3G患者蛋白尿和肾功能(eGFR)的影响，后续开展6个月开放延伸期研究。

疗效数据突破

Pirtobrutinib治疗组的中位总生存期(OS)达23.5个月（中位随访16.6个月），12个月和18个月生存率分别为67.6%和59.3%。其高选择性带来良好安全性，常见不良反应仅为疲劳、出血和腹泻。

机制优势验证

Iptacopan治疗组的肾功能改善虽未达统计学显著性，但eGFR数值优于安慰剂组(p=0.3241)。持续治疗12个月维持疗效，证实其对补体通路的持续抑制能力。

这两项研究发表于《InFo H?matologie + Onkologie》的报道具有重要临床意义：Pirtobrutinib为cBTKi治疗失败的MCL患者提供了生存获益更优的新选择，其非共价作用机制开辟了BTK抑制新策略；Iptacopan则首次实现C3G的病因干预，标志着补体靶向治疗在肾脏病领域的重大突破。Gunter Springer和Silke Wedekind的报道显示，两种创新药物分别获得2025年Galenus-von-Pergamon奖提名，体现了其在各自治疗领域的重要价值。