新型非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（Jaypirca?）治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的突破性疗效及C3肾小球病靶向治疗药物Iptacopan（Fabhalta?）的临床价值

针对cBTKi（共价BTK抑制剂）治疗后复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者预后差的问题，Lilly公司开发的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（Jaypirca?）通过BRUIN I/II期研究显示57.8%客观缓解率，且耐受性优异。同期，Novartis的补体因子B抑制剂Iptacopan（Fabhalta?）成为首个针对C3肾小球病（C3G）的病因治疗药物，填补了该领域靶向治疗空白。

　　

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞恶性肿瘤，尽管共价BTK抑制剂（cBTKi）如Ibrutinib改善了疗效，但患者复发后往往面临治疗选择有限和生存期短的困境。更棘手的是，cBTKi治疗可能诱发BTK突变导致耐药。与此同时，补体系统失调引发的C3肾小球病（C3G）长期缺乏特异性治疗手段，患者最终多进展至肾衰竭。这两大临床难题催生了精准医疗的新探索。

研究团队通过多中心BRUIN I/II期临床试验评估了Pirtobrutinib（一种高选择性非共价BTK抑制剂）对120例cBTKi经治r/r MCL患者的疗效。该药物独特地通过可逆结合机制同时抑制野生型和突变型BTK蛋白。在APPEAR-C3G III期研究中，研究者则测试了口服补体因子B抑制剂Iptacopan对C3G患者的肾脏保护作用。

疗效分析

Pirtobrutinib组中位随访12个月时，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达57.8%，完全缓解率（CR）为20%。值得注意的是，既往因cBTKi毒性停药的患者仍可耐受该药，仅3%因不良反应终止治疗。

安全性特征

常见治疗相关不良事件（TRAE）包括疲劳（23%）、出血（18%）和腹泻（15%），≥3级事件发生率低于传统cBTKi。

机制验证

体外实验证实Pirtobrutinib对C481S等常见耐药突变保持活性，解离常数（K_d）较cBTKi降低10倍。

C3G治疗突破

Iptacopan组患者6个月时尿蛋白肌酐比值（UPCR）较基线下降53%，显著优于安慰剂组（p<0.001），且无需联合血浆置换。

这项发表于《InFo H?matologie + Onkologie》的研究证实，Pirtobrutinib为cBTKi失败后的MCL提供了"再挑战"机会，其"耐药突变覆盖"特性重塑了BTK抑制策略；而Iptacopan则开创了补体介导肾病精准干预的新纪元。两项成果分别于2023年和2025年获得欧盟批准，标志着血液肿瘤和肾脏疾病治疗进入新阶段。