综述：早期生活压力对单相抑郁症下丘脑-垂体-肾上腺轴影响的系统评价

这篇综述系统评价了早期生活压力（ELS）对单相抑郁症（MDD）患者下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能的影响，揭示了ELS通过独立或与MDD协同作用导致HPA轴异常（如高/低活性），并强调了创伤后应激障碍（PTSD）共病、负反馈失衡（GR/MR受体）及性别差异等关键调节因素。

　　

引言

抑郁症（MDD）是全球约2.8亿人受累的情感障碍，与生活质量下降和死亡率升高密切相关。研究表明，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）在应激反应中起核心作用，其功能异常（如高皮质醇血症）是MDD的重要生物学标志。早期生活压力（ELS）作为童年期创伤或虐待事件，可独立改变HPA轴发育，增加成年期抑郁风险达4倍。然而，ELS与MDD共存的HPA轴特征尚存争议，尤其是与创伤后应激障碍（PTSD）共病时的矛盾表现（如低皮质醇血症）。本综述旨在系统评估ELS对MDD患者HPA轴功能的影响。

方法

研究遵循PRISMA框架，检索Ovid MEDLINE等数据库（截至2024年4月），关键词涵盖"HPA axis"、"MDD"和"ELS"三簇。纳入标准包括：比较MDD/ELS、MDD/no-ELS、健康对照（HC）/ELS和HC/no-ELS四组HPA功能的观察性或实验研究。ELS定义为18岁前经历的不良事件，主要通过童年创伤问卷（CTQ）评估。HPA活性通过自然测量（如唾液皮质醇）、功能测试（如地塞米松抑制试验/DST）或心理社会应激（如特里尔社会应激测试/TSST）检测。质量评估采用EPHPP工具。

结果

自然测量研究

6项研究显示矛盾结果：Yang等发现MDD/ELS组晨血皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）显著高于MDD/no-ELS组（r=0.309-0.361），而Hinkelmann等通过唾液和头发样本报告ELS组皮质醇降低。皮质醇觉醒反应（CAR）研究较一致，如Peng等观察到MDD/ELS组CAR升高，且忽视程度与皮质醇正相关（r=0.261）。值得注意的是，Duncko等发现MDD/no-ELS组头发皮质醇浓度（HCC）最高，提示长期HPA活性可能随时间变化。

功能测试研究

7项研究中，Heim等的CRH试验显示MDD/ELS组ACTH反应降低，而HC/ELS组升高；Newport等的低剂量DST发现MDD/ELS组皮质醇超抑制率高达93.8%。相反，Lu等通过标准DST发现MDD/ELS组皮质醇和CAR显著升高。DEX/CRH测试结果较一致，如Heim等发现MDD/ELS男性ACTH和皮质醇反应亢进，但Spitzer等在女性样本中未发现差异，暗示性别调节作用。

心理社会应激研究

4项TSST研究中，Heim等报告MDD/ELS组ACTH/皮质醇反应增强，而Wingenfeld等发现MDD/no-ELS组反应减弱。Suzuki等的视觉应激任务显示MDD/no-ELS组皮质醇升高最显著，但ELS组反应钝化，支持HPA活性可能随年龄/病程衰减的假说。

讨论

HPA异常在MDD中普遍存在，但ELS可能通过独立或协同机制加剧这种失调。关键发现包括：

1. 1.

   病理异质性： melancholic型MDD多伴HPA亢进，而PTSD共病或ELS史者倾向低活性，提示可能存在MDD亚型。

2. 2.

   时间动态模型： Fries等提出的"高活性-适应性低活性"转换模型可解释部分矛盾结果，如年轻样本多报告亢进，而年长/慢性应激者显示钝化。

3. 3.

   分子机制： Baes等发现MDD/ELS组糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）反馈失衡，提示负反馈缺损的潜在靶点。

4. 4.

   混杂因素： 抗抑郁药（如SSRIs）可增强GR表达，而PTSD共病或性别（如女性更易低皮质醇）显著干扰结果。

局限性包括回顾性ELS评估的偏倚、样本量小及方法异质性（如CAR测量受觉醒预期影响）。未来需前瞻性设计，区分ELS发生窗口（如童年vs青少年期），并标准化HPA检测流程。

结论

ELS通过独立或与MDD交互作用导致HPA轴长期失调，其特征可能随疾病亚型、共病和应激暴露史动态演变。临床需关注ELS筛查，并针对GR/MR失衡开发个性化干预策略。