ATP1A2基因变异相关自限性早发新生儿-婴儿良性癫痫的临床表征与治疗新发现

本刊推荐一例携带ATP1A2基因c.674G>A (p.Arg225His)杂合错义变异的45日龄男性患儿，表现为新生儿期起病的自限性癫痫发作伴家族性偏头痛史。研究通过全外显子测序技术明确致病突变，证实奥卡西平治疗可完全控制发作，拓展了ATP1A2相关神经疾病谱系，为婴幼儿期癫痫的精准诊疗提供新依据。

　　

在新生儿神经疾病领域，早发性癫痫的病因甄别与治疗策略始终是临床面临的重大挑战。传统认知中，新生儿期起病的癫痫发作多与KCNQ2、KCNQ3、SCN2A或PRRT2等基因突变相关，这些基因变异可能导致从良性自限性发作到严重发育性癫痫性脑病（Developmental and Epileptic Encephalopathy, DEE）的不同表型。然而，随着基因检测技术的进步，越来越多既往未被认识的基因突变被揭示与癫痫表型相关，ATP1A2便是其中之一。ATP1A2基因编码钠钾泵（Na⁺/K⁺ ATP酶）的α2亚基，该蛋白在维持神经元膜电位和脑内离子稳态中起关键作用。既往研究已发现ATP1A2突变与家族性偏瘫型偏头痛（Familial Hemiplegic Migraine, FHM2）、交替性偏瘫、发育性癫痫性脑病等多种神经系统疾病相关，但其与早发良性癫痫的关联及临床特征仍缺乏系统描述。

在此背景下，Preeti Joon等学者在《Indian Journal of Pediatrics》发表了一例罕见病例报告，详细探讨了ATP1A2基因突变导致的新生儿-婴儿期良性癫痫的临床特点、治疗反应及遗传背景。该研究不仅扩展了ATP1A2相关疾病的表型谱，也为早期精准治疗提供了重要依据。

为明确患儿病因及探索其基因型-表型关联，研究人员采用了以下关键技术方法：首先完成详细的临床表型采集与家族史分析；其次进行包括睡眠脑电图（EEG）和颅脑超声在内的初步神经影像与电生理评估；随后采用全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）进行基因变异检测，并通过生物信息学分析明确致病性突变。本研究对象为一名45天大的男性婴儿，其临床资料及家族史信息均来自临床就诊记录。

临床特征与鉴别诊断

患儿于生后20天起病，表现为频繁发作性凝视、无反应状态，持续2-3分钟后伴哭闹，发作频率为每周2–3次。患儿出生史无异常，神经发育里程碑符合月龄。家族史中母亲及外祖母均有偏头痛病史。神经系统检查无阳性体征，初期检查包括睡眠EEG和颅脑超声均未见异常。鉴别诊断涵盖KCNQ2、KCNQ3相关的自限性新生儿癫痫、SCN2A相关的自限性新生儿-婴儿癫痫以及PRRT2相关的自限性家族性婴儿癫痫。

治疗反应与基因检测

患儿经奥卡西平（oxcarbamazepine）治疗后发作完全消失，随访至4月龄无复发。全外显子测序结果显示患儿携带ATP1A2基因7号外显子的杂合错义突变c.674G>A，导致蛋白质第225位精氨酸变为组氨酸（p.Arg225His），遗传模式为常染色体显性。该突变经文献比对确认为致病性变异，既往研究显示相同位点突变与偏头痛、癫痫及脑病相关。

讨论与机制推论

ATP1A2基因突变通过破坏钠钾泵功能影响神经元兴奋性，可能导致从良性自限性癫痫到早期婴儿发育性癫痫性脑病（EIDEE）的广泛表型。本例患儿临床过程呈良性、治疗反应佳，与既往报道中较重表型（如癫痫性脑病、运动障碍等）形成对比，提示ATP1A2突变具有显著表型异质性。家族中共存的偏头痛病史进一步支持该基因在神经系统兴奋性疾病中的核心作用。

本研究首次详细报道了ATP1A2 p.Arg225His突变导致新生儿-婴儿期良性癫痫的病例，强调在早发癫痫伴偏头痛家族史的患儿中需将ATP1A2纳入筛查基因列表。奥卡西平的良好疗效也为临床治疗提供了新方向。该案例拓展了对ATP1A2相关疾病谱的认识，凸显基因检测在婴幼儿癫痫精准分型与个体化治疗中的重要性。