综述：肌酸作为线粒体诊疗剂在预测性、预防性和个性化医学中的应用

这篇前瞻性综述系统阐述了肌酸（creatine）从传统运动营养补充剂向线粒体靶向诊疗剂（theranostic）的范式转变。作者基于PPPM（预测预防个性化医学）框架，详述了肌酸通过稳定线粒体膜电位、调节氧化应激（ROS）、维持ATP缓冲系统（CK-PCr）等机制，在神经退行性疾病、代谢综合征及衰老相关疾病中的双重诊断与治疗价值，并提出了基于多组学整合的个性化干预策略。

　　

引言

在预测性、预防性和个性化医学（PPPM）的框架下，线粒体因其在细胞能量代谢、氧化还原平衡和凋亡调控中的核心作用成为关键靶点。肌酸（甲基胍基乙酸）作为经典的磷酸肌酸能量穿梭系统组分，正被重新定位为兼具治疗与诊断功能的线粒体靶向剂。其通过稳定线粒体膜电位、调节活性氧（ROS）生成、抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放等机制，在神经退行性疾病、代谢紊乱和衰老相关病理中展现出多效性作用。

肌酸的生化与细胞功能

肌酸通过线粒体肌酸激酶（mtCK）与腺苷酸转位酶（ANT）、电压依赖性阴离子通道（VDAC）形成超分子复合物，将线粒体ATP合成与胞质ATP利用耦合。这一磷酸原系统对维持高能耗组织（如骨骼肌和神经元）的能量稳态至关重要。动物模型显示，肌酸缺乏会导致肌肉收缩力下降和认知功能障碍。值得注意的是，mtCK通过与心磷脂的相互作用稳定线粒体嵴结构，防止氧化应激时细胞色素c的释放。mtCK活性降低与线粒体碎片化、膜稳定性下降密切相关，而过表达mtCK可增强细胞对缺血损伤的抵抗力。

肌酸与氧化应激

肌酸通过间接支持谷胱甘肽抗氧化系统维持氧化还原平衡。临床前研究证实，补充肌酸可降低多种模型中氧化损伤标志物（如蛋白质硝化和脂质过氧化），尤其在神经退行性疾病和缺血-再灌注损伤模型中效果显著。其通过维持ATP缓冲能力，减少NADPH消耗，从而保障还原型谷胱甘肽的再生。此外，肌酸能下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等促炎因子表达，在神经炎症模型中表现出抗炎特性。

肌酸作为PPPM中的生物标志物

通过磁共振波谱（MRS）可无创量化组织肌酸浓度，其与肌肉质量、代谢状态和神经功能显著相关。在长COVID患者中，股内侧肌和丘脑区域的肌酸水平与疲劳程度呈负相关，凸显其作为生物能量缺陷标志物的价值。唾液肌酸分析因其非侵入性，在临床和运动医学监测中潜力突出。目前正建立基于年龄、性别和生理状态的参考区间，结合毛细管电泳-质谱（CE-MS）等高通量技术提升检测灵敏度。

疾病防治中的应用

在神经退行性疾病中，肌酸通过维持多巴胺能神经元线粒体功能，在帕金森病（PD）模型中表现出神经保护作用。临床数据显示其对早期PD患者的记忆力和肌力有改善，但疾病晚期效果有限。2型糖尿病（T2DM）患者补充肌酸可改善葡萄糖耐量和胰岛素信号通路（如Akt/AMPK），与运动联用能降低糖化血红蛋白（HbA_1c）。心脏疾病方面，肌酸通过稳定心肌细胞钙循环增强收缩功能，在心力衰竭动物模型中提高存活率。

个性化干预策略

遗传变异显著影响肌酸代谢效率。X连锁肌酸转运体缺陷（SLC6A8突变）患者因血脑屏障转运障碍，需采用鼻内给药等替代方案。除传统一水肌酸（CrM）外，脂质体包裹和聚乙二醇化修饰等新型递送系统可提升生物利用度。数字健康工具（如可穿戴设备）结合机器学习算法，能动态优化个体给药方案。一项针对长COVID的随机对照试验显示，6个月肌酸干预使患者股内侧肌肌酸浓度提升32%，运动耐受时间延长41%。

未来展望

亟待开展大规模纵向研究评估长期安全性，特别是老年和慢性病人群。需建立标准化的生物流体参考范围，并开发实时肌酸监测技术。与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）前体、辅酶Q10等线粒体靶向剂的协同效应值得探索。在肿瘤代谢和免疫调节领域，肌酸可能通过重编程线粒体功能拓展应用场景。通过整合多组学数据和计算建模，肌酸有望成为PPPM中可扩展、低成本的线粒体健康监测与干预工具。