日本复发/难治性套细胞淋巴瘤患者长期应用Venetoclax联合Ibrutinib的疗效与安全性分析

本研究针对复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)预后差的临床难题，通过M20-075 II期试验评估Venetoclax（BCL-2抑制剂）联合Ibrutinib（BTK抑制剂）在日本患者中的长期疗效。结果显示，中位随访37.2个月时完全缓解率(CR)达83%，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均未达到，且安全性可控。该研究为亚洲人群提供了首个长期随访数据，证实该联合方案可带来持久临床获益。

　　

套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma, MCL)是一种侵袭性B细胞恶性肿瘤，尽管一线治疗有效，但多数患者终将面临复发或耐药。复发/难治性(R/R)MCL患者的中位生存期通常不足1年，尤其对于亚洲人群，现有治疗方案如BTK抑制剂单药疗效有限，且长期随访数据匮乏。这一临床困境促使研究者探索更有效的联合策略——靶向BCL-2与BTK的双通路抑制可能成为突破口。

日本团队在《International Journal of Clinical Oncology》发表的M20-075研究，首次报道了Venetoclax联合Ibrutinib治疗日本R/R MCL患者的3年随访结果。研究采用单臂II期设计，纳入13例既往接受≤5线治疗的患者，给予560 mg Ibrutinib联合Venetoclax（5周剂量递增至400 mg）治疗24个月后转为Ibrutinib单药维持。关键评估指标包括独立评审委员会(IRC)判定的CR率、无进展生存期(PFS)及安全性。

主要技术方法

研究采用多中心开放标签设计，通过流式细胞术检测骨髓/外周血最小残留病灶(MRD)，阈值设定为<0.05%。疗效评估遵循Lugano标准，安全性按CTCAE v5.0分级。统计采用Kaplan-Meier法分析生存数据，SAS 9.4进行精确二项检验。

研究结果

长期疗效显著

中位随访37.2个月时，IRC评估的客观缓解率(ORR)达83%（10/12），均为完全缓解(CR)。6例基线MRD阳性患者实现CR后均转为MRD阴性(uMRD)。36个月PFS率和OS率分别为69.2%和76.9%，中位值均未达到。值得注意的是，9例患者完成24个月Venetoclax治疗，8例仍持续接受Ibrutinib单药维持。

安全性特征

≥3级治疗相关不良事件(TEAE)以中性粒细胞减少(46%)和白细胞减少(23%)为主。仅1例因无关的肺鳞癌停药，无肿瘤溶解综合征(TLS)或治疗相关死亡。长期随访显示，血液学毒性（如中性粒细胞减少）和胃肠道反应（腹泻38%）是持续存在但可控的副作用。

特殊人群分析

3例进展患者中，2例在Venetoclax剂量递增期间早期进展（均伴高危特征：大包块、母细胞样变异型），1例在COVID-19中断治疗后复发。这提示治疗依从性和剂量强度可能影响疗效。

结论与意义

该研究证实Venetoclax-Ibrutinib联合方案能为日本R/R MCL患者带来深度持久的缓解，CR率显著高于历史对照（ibrutinib单药12.5%）。所有缓解者均实现MRD清除，且安全性特征与欧美SYMPATICO研究一致。这一结果为亚洲人群提供了首个长期疗效证据，尤其对完成24个月联合治疗的患者，后续Ibrutinib单药维持可进一步延长获益。未来需探索生物标志物以优化高危患者筛选。