整合素CD103在初始CD8+ T细胞中通过细胞因子驱动机制促进记忆表型和效应功能的获得

本研究揭示了整合素CD103在初始CD8+ T细胞中的非经典功能：通过与树突状细胞(DC)表面E-cadherin结合，CD103介导了初始T细胞接触DC分泌的I型干扰素(IFN-β)和IL-12的微环境，从而促进其分化为具有记忆表型(MP)和效应功能的CD8+ T细胞。该发现不仅阐明了CD103在T细胞免疫调控中的新机制，还为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点策略。

　　

在免疫学领域，CD8⁺ T细胞的分化调控一直是研究热点。传统认知中，整合素CD103（由Itgae基因编码）主要被视为介导淋巴细胞组织驻留的黏附分子，其通过与上皮细胞表达的E-cadherin结合，帮助组织驻留记忆T细胞(TRM)在屏障部位定位。然而，一个长期未解的谜题是：为何循环系统中的初始（naive）CD8⁺ T细胞也高表达CD103？这种表达模式暗示CD103可能具有超越细胞黏附的免疫功能。

Can Li、Davinna L. Ligons等研究者发表在《Immunity》的研究，通过精巧的实验设计揭示了CD103在初始CD8⁺ T细胞分化中的关键作用。研究发现，淋巴器官中存在一群表达E-cadherin的树突状细胞(DC)亚群，它们通过产生I型干扰素(IFN-β)和IL-12等细胞因子，与CD103⁺初始CD8⁺ T细胞相互作用，驱动后者分化为具有记忆表型(MP)和效应功能的细胞。这一发现不仅拓展了对CD103生物学功能的认识，还为理解T细胞稳态维持和抗肿瘤免疫应答提供了新视角。

关键技术方法包括：1）利用条件性基因敲除小鼠模型（如Cdh1^ΔDC和Itgae^-/-）研究特定分子功能；2）单细胞转录组测序(CITE-seq)分析树突状细胞亚群；3）竞争性过继转移实验评估T细胞分化潜能；4）B16-F10-OVA黑色素瘤肺转移模型评估抗肿瘤免疫效应；5）体外共培养系统解析细胞间相互作用机制。

研究结果部分的重要发现包括：

外周CD8⁺ T细胞呈现CD103表达的动态变化

通过流式分析发现，初始CD8⁺ T细胞（LC.DN亚群）高表达CD103，而记忆表型细胞（LC.DP）则逐渐下调CD103。这种表达变化与细胞分化状态密切相关，CD103^neg细胞表现出更强的增殖能力和IFN-γ产生能力。

细胞因子介导CD103表达下调

IL-15/STAT5信号通路被鉴定为CD103表达的负调控途径。在STAT5-CATg转基因小鼠中，初始CD8⁺ T细胞的CD103表达显著降低，证实了该通路的调控作用。

初始CD8⁺ T细胞分化需要CD103

Itgae^-/-小鼠的CD8⁺ T细胞表现出L.SP中间分化亚群的缺陷，竞争性过继转移实验证实这是细胞自主性效应。

外周淋巴结存在E-cadherin⁺ DCs亚群

CITE-seq分析鉴定出多个表达E-cadherin的DC亚群，包括浆细胞样DC(pDC)和迁移性DC(mDC)，它们具有独特的细胞因子产生特征。

E-cad⁺ DC通过I型IFN促进CD8⁺ T细胞分化

DC特异性缺失E-cadherin（Cdh1^ΔDC）导致L.SP细胞减少，而IFN-β处理可挽救这一缺陷。Ifnar1^-/- T细胞在过继转移实验中表现出分化障碍。

CD103过表达促进MP CD8⁺ T细胞存活

CD103转基因小鼠的LC.DP细胞显著增多，RNA-seq分析显示其凋亡相关基因下调而存活相关基因（如Bcl-2、Id2）上调。

IL-12替代IL-15维持效应功能

在IL-15缺陷背景下，CD103过表达仍能通过增强IL-12/STAT4信号维持效应T细胞功能，这解释了其抗肿瘤活性的分子基础。

这项研究的重要结论在于揭示了CD103-E-cadherin相互作用在T细胞免疫中的双重调控机制：一方面通过物理性黏附介导组织驻留，另一方面通过创建"细胞因子微环境"调控T细胞命运决定。特别值得注意的是，该研究鉴定了一类特殊的E-cadherin⁺ DC亚群，它们通过顺序提供IFN-β和IL-12信号，引导初始CD8⁺ T细胞分化为具有效应功能的记忆样细胞。这种机制不仅存在于稳态条件下，在抗肿瘤免疫应答中也发挥关键作用——CD103⁺ T细胞表现出更强的肿瘤杀伤能力，而DC上E-cadherin的缺失会导致肿瘤易感性增加。

从转化医学角度看，该研究为肿瘤免疫治疗提供了新思路：通过调控CD103表达或靶向E-cadherin⁺ DC亚群，可能增强T细胞的抗肿瘤效应。此外，研究揭示的IL-15与IL-12信号通路在T细胞分化中的互补作用，也为联合免疫治疗策略的设计提供了理论依据。这些发现将推动对T细胞分化调控网络的深入理解，并为相关免疫干预措施的开发奠定基础。