综述：长链非编码RNA在心血管疾病治疗中的应用

这篇综述深入探讨了长链非编码RNA（lncRNA）在心血管疾病（CVD）中的调控机制与治疗潜力，系统梳理了lncRNA通过表观遗传修饰（如PRC2招募）、转录调控（如miRNA海绵作用）及线粒体功能调节（如YBX1靶向）等途径影响心肌肥厚、纤维化和血管重塑的过程。文章重点分析了lncRNA靶向技术（如ASO、CRISPR-Cas）和递送系统（AAV、LNP）的临床转化挑战，为开发新型RNA疗法提供了前瞻性视角。

　　

长链非编码RNA在心血管疾病中的调控网络

lncRNA的分类与功能机制

长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度超过200核苷酸的非编码RNA分子，根据基因组定位可分为正义链、反义链、基因间区、内含子和双向转录型。核内lncRNA（如Xist）通过招募染色质重塑复合物（如PRC2）调控基因沉默，而胞质lncRNA（如lncKCND1）则通过结合YBX1蛋白影响线粒体功能。值得注意的是，lncRNA二级结构的保守性而非序列保守性是其功能关键，例如含有Alu元件的MIRIAL通过形成三链体结构激活FOXO1表达。

心血管疾病中的关键lncRNA靶点

心肌梗死相关转录本（MIAT）通过结合miR-24上调TGF-β1/Furin通路促进纤维化；而心脏特异性lncRNA CHAST则通过PLEKHM1调控心肌细胞肥大。在动脉粥样硬化中，ANRIL的环状异构体下调CDKN2A/B基因座，而其线性异构体则具有促炎作用。线粒体衍生lncRNA LIPCAR通过TGF-β/Smad通路驱动心房颤动的心肌重构，其血浆水平可作为疾病进展的生物标志物。

治疗策略与技术挑战

目前lncRNA靶向技术主要包括：

1. 1.

   GapmeR ASO：如靶向ANRIL的RNase H1依赖性降解系统

2. 2.

   CRISPR-dCas9：通过KRAB结构域（抑制）或VP64激活元件（如SMANTIS调控RUNX1）

3. 3.

   siRNA递送：肝脏靶向的Inclisiran（靶向PCSK9）已获FDA批准，但心脏递送效率不足

递送系统方面，腺相关病毒AAV9因心肌组织趋向性成为首选，但其<4.7 kb的容量限制可通过双载体系统克服；而脂质纳米颗粒（LNP）虽可封装大片段RNA（如mRNA疫苗），但存在肝富集和非特异性摄取问题。最新研究通过修饰LNP表面配体（如靶向心肌的肽段）或使用内体逃逸增强剂（如氯喹衍生物）提升心脏递送效率。

临床转化前景

尽管尚无lncRNA疗法进入临床试验，但已有5项针对心血管疾病的RNAi疗法进入II期研究（如靶向ANGPTL3的Zodasiran）。未来需解决三大瓶颈：

1. 1.

   组织特异性递送（如工程化AAV衣壳）

2. 2.

   功能保真度（避免N1-甲基假尿苷修饰对lncRNA结构的破坏）

3. 3.

   规模化生产（如模块化LNP组装平台）

   动物模型显示，lncKCND1过表达可使心肌肥厚模型的心功能改善40%，这为心力衰竭治疗提供了新思路。随着CRISPR-Cas13等RNA编辑工具的发展，精准调控lncRNA网络将成为心血管精准医学的重要突破口。