综述：裸盖菇素诱导神经可塑性的新兴机制

这篇综述深入探讨了裸盖菇素（psilocybin）及其活性代谢物裸盖菇素（psilocin）通过多靶点作用（如5-HT2AR、TrkB）促进神经可塑性（neuroplasticity）的分子机制，揭示了其在难治性抑郁症（TRD）、酒精使用障碍（AUD）等疾病中的快速、持久疗效。文章重点解析了受体偏向信号（biased agonism）、亚细胞定位（如内体5-HT2AR激活）及非5-羟色胺能靶点（如BDNF/TrkB通路）的协同作用，为开发新一代非致幻性神经可塑性调节剂（neuroplastogens）提供了理论框架。

　　

引入裸盖菇素：临床意义与神经可塑性信号通路

裸盖菇素作为“神奇蘑菇”中的活性成分，因其在难治性神经精神疾病中的快速、持久疗效而备受关注。其活性代谢物裸盖菇素通过5-HT_2A受体（5-HT_2AR）等靶点激活，逆转压力诱导的突触损伤，促进树突棘增生和功能性神经网络重组。与传统抗抑郁药（如SSRIs）需数周起效不同，单次给药即可在24小时内改善症状，疗效持续数月至数月。

5-HT_2AR是否是裸盖菇素神经可塑性的核心驱动者？

多数研究表明，5-HT_2AR激活是裸盖菇素诱导突触重塑的必要条件。在应激动物模型中，裸盖菇素通过增强谷氨酸能传递，触发Ca²⁺依赖的BDNF释放，进而激活TrkB-Akt/mTORC1通路，恢复前额叶皮层（mPFC）的突触功能。然而，部分研究显示5-HT_2AR敲除小鼠仍保留抗抑郁效应，提示其他受体（如5-HT_1AR、5-HT_2CR）或直接TrkB激活可能参与其中。

5-HT_2AR信号新见解：配体偏向与亚细胞定位

裸盖菇素通过5-HT_2AR的“偏向激动”特性，差异化激活Gq或β-arrestin通路。例如，结合扩展结合口袋（EBP）的构象偏好β-arrestin招募，与抗抑郁效应相关；而经典Gq激活则与致幻作用更密切。此外，裸盖菇素的脂溶性使其可穿透细胞膜，在酸性内体和高尔基体中积累，持续激活胞内5-HT_2AR群，解释其长效性。

裸盖菇素的多靶点互作组：超越5-HT_2AR

争议性研究发现，裸盖菇素可能直接结合TrkB跨膜域，稳定BDNF-TrkB二聚化，增强下游ERK/CREB信号。尽管有研究质疑这一互作，但TrkB作为SSRIs和氯胺酮的共同靶点，仍被视为潜在治疗突破口。此外，5-HT_1AR和5-HT_2CR的辅助作用在强迫症（OCD）和进食障碍模型中初现端倪。

未来展望

开发非致幻性衍生物需聚焦于：1）靶向5-HT_2AR特定构象以解离致幻与治疗效应；2）优化药物亚细胞定位策略（如酸性区室富集）；3）验证TrkB直接激活的临床价值。这些方向或将为抑郁症、成瘾等疾病提供更安全、精准的治疗选择。