综述：探索纤毛机制在人类脑积水发病中的作用——与动物模型的异同

这篇综述系统梳理了129个与人类脑积水相关的基因，重点探讨了纤毛（cilia）在脑脊液（CSF）循环和神经发育中的关键作用。通过对比人类与啮齿类动物模型中纤毛相关脑积水的差异，揭示了潜在的分子机制（如纤毛结构/功能异常、信号通路失调），为脑积水亚型精准分型和个体化治疗提供了新视角。

　　

Abstract

脑积水是一种以脑脊液（CSF）异常积聚为特征的神经系统疾病，其先天性和婴儿型具有显著的遗传与生理异质性。近年研究发现，纤毛——这种参与CSF流动和神经发育的亚细胞结构，与脑积水发生密切相关。通过对129个已报道的人类脑积水相关基因的系统分类，发现它们主要涉及纤毛结构组装（如基体蛋白CEP290）、纤毛运动功能（如动力蛋白DNAH5）以及纤毛介导的信号通路（如Sonic hedgehog通路）。值得注意的是，人类纤毛相关脑积水的临床表现和基因谱与啮齿类动物模型存在显著差异，提示物种特异性调控机制的存在。

潜在机制解析

在机制层面，纤毛功能障碍可通过多重途径导致脑积水：

1. 1.

   CSF动力学障碍：室管膜细胞纤毛搏动异常会直接削弱CSF流动动力；

2. 2.

   神经发生失调：初级纤毛信号通路（如Wnt/β-catenin）紊乱可影响神经干细胞增殖分化；

3. 3.

   结构完整性破坏：纤毛相关基因突变（如TMEM67）可能导致导水管狭窄等解剖学异常。

动物模型研究显示，某些基因敲除小鼠（如HYDIN^-/-）虽出现纤毛缺陷却未发展成脑积水，这与人类患者表型形成鲜明对比。这种差异可能源于人类大脑更高的CSF分泌速率（约500 mL/天）以及对纤毛依赖性信号更严格的发育调控需求。

临床转化展望

基于纤毛分子网络的深入研究，未来有望实现：

• •

  通过基因检测将脑积水分型细化（如纤毛结构型vs信号通路型）

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  开发靶向纤毛运动的促CSF循环药物（如调节睫状体Ca²⁺通道）

• •

  针对Shh通路异常的分子干预策略

该领域研究仍面临挑战，包括人类脑组织样本获取困难、类器官模型培养周期长等问题。但随着单细胞测序和微流体芯片技术的发展，对纤毛-脑积水关联的认知将加速从实验室向临床转化。