综述：Toll样受体对食物过敏的影响：相关机制与科学证据

这篇综述深入探讨了Toll样受体（TLRs）在食物过敏（FA）中的关键作用，重点分析了肠道免疫微环境（GALT）、黏膜免疫系统与肠道菌群的互作机制。文章系统阐述了TLR2/TLR4识别细菌膜成分（如LPS）调控过敏致敏与耐受的分子通路，并探讨了基因多态性（如TLR4 rs4986790）和表观遗传修饰对FA的影响，为开发靶向免疫疗法（如口服免疫治疗OIT）提供了理论依据。

　　

引言

食物过敏（FA）已成为全球公共卫生问题，儿童和成人患病率分别达8%和10%。现代生活方式（如饮食模式改变、抗生素滥用）通过破坏肠道屏障功能，导致免疫系统对食物抗原的异常反应。研究表明，Toll样受体（TLRs）作为先天免疫的关键传感器，通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）调控过敏进程，其功能受遗传和表观遗传因素共同影响。

肠道黏膜免疫系统

肠道是最大的抗原感知器官，其免疫防御依赖于三大组件：

1. 1.

   肠道相关淋巴组织（GALT）：包括派尔集合淋巴结（PP）、阑尾和孤立淋巴滤泡。PP中的M细胞通过转胞作用捕获抗原，递呈给树突状细胞（DC）和B细胞，启动适应性免疫。

   
2. 2.

   紧密连接屏障：由闭合蛋白（claudins）和咬合蛋白（occludins）构成的紧密连接可阻止抗原渗透，但麦胶蛋白等过敏原能破坏该结构，导致致敏。

3. 3.

   肠道菌群：共生菌通过产生TLR配体（如Bacteroides属的LPS）调控免疫平衡，菌群失调（dysbiosis）与Th2型反应增强显著相关。

TLRs的生物学特性

人类已发现10种TLR（TLR1-10），按亚细胞定位分为：

• •

  细胞表面TLR（TLR1/2/4/5/6/10）：识别细菌脂蛋白、LPS等

• •

  胞内TLR（TLR3/7/8/9）：感知病毒核酸

  TLR4通过髓样分化因子88（MyD88）依赖途径激活NF-κB，促进IL-6、TNF-α等促炎因子释放；而TLR3则通过TRIF途径诱导I型干扰素产生。

  

TLRs在FA中的双向调控

耐受机制：

• •

  CD103⁺DC将抗原递呈至肠系膜淋巴结，诱导调节性T细胞（Treg）分化为FoxP3⁺亚型，分泌IL-10/TGF-β抑制炎症。

• •

  婴儿期菌群定植（如Bifidobacterium breve）通过TLR2激活DC，促进免疫耐受。

致敏机制：

• •

  TLR4基因突变（如C3H/HeJ小鼠模型）导致LPS应答缺陷，加剧花生过敏。

• •

  抗生素使用减少菌群负荷，削弱TLR4配体供给，诱发Th2极化。

治疗策略与未来方向

1. 1.

   口服免疫治疗（OIT）：逐步增加过敏原剂量可诱导Treg扩增，但长期疗效存疑。

2. 2.

   TLR靶向疗法：TLR9激动剂（如免疫调节寡核苷酸）能逆转Th2优势反应；益生菌（如Clostridium butyricum）通过TLR2激活耐受性DC。

3. 3.

   营养干预：孕期地中海饮食（富含ω-3脂肪酸）可能通过表观遗传修饰（如TLR2甲基化）降低子代过敏风险。

未解之谜与研究展望

• •

  菌群代谢物（如SCFAs）如何通过TLRs表观调控FA？

• •

  昼夜节律紊乱是否通过TLR表达波动加剧过敏？

• •

  如何精准设计TLR激动剂/拮抗剂疫苗？

  这些问题的解答将推动FA从对症治疗向病因治疗的范式转变。