经典统计学与深度学习在可解释性因果驱动靶点发现中的融合路径

本文针对复杂疾病分子机制解析的挑战，系统评述了传统统计遗传学与深度学习在因果基因组学中的协同潜力。研究团队通过对比GWAS（全基因组关联分析）与深度学习模型在遗传互作检测、多组学整合方面的优劣，提出将深度学习的高阶非线性建模能力与统计方法的因果推断框架相结合，构建下一代靶点发现工具。该成果为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的精准治疗提供了方法论突破，发表于《DNA Research》具有重要指导价值。

　　

复杂疾病的分子机制解析是生物医学领域最紧迫的挑战之一。尽管GWAS（全基因组关联研究）已定位数千个风险位点，但区分真正驱动疾病的遗传变异仍面临巨大困难。传统统计遗传学虽建立了变异发现的坚实基础，却难以捕捉非线性互作关系，也无法充分整合互相关联的多组学数据。近年来，深度学习在弥补这些缺口方面展现出潜力：它能建模高阶遗传互作、揭示潜在生物结构、实现多层次数据整合。然而当前基因组学深度学习模型多处于探索阶段，存在过拟合风险、可解释性不足、缺乏标准化评估框架等问题，限制了其在研究中的广泛应用。

为系统解决这一难题，Liyin Chen博士团队在《DNA Research》发表综述，深入探讨传统统计方法与深度学习在复杂疾病因果机制解析中的协同路径。研究指出，阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗现状凸显了机制性疗法的迫切需求——现有疗法多针对症状而非病因，如靶向BACE1（β-分泌酶1）的抑制剂因脱靶效应导致认知功能恶化而失败。这强调需要准确识别因果架构来指导治疗开发。

研究团队采用多维度分析方法，重点整合三大关键技术：1）基于UK Biobank等大型生物库的GWAS数据，结合贝叶斯精细定位（如SuSiE）和共定位分析；2）应用Transformer架构和随机森林变量重要性分析检测SNP-SNP（单核苷酸多态性）高阶互作；3）通过变分自编码器(VAE)和图神经网络(GNN)实现跨组学数据整合。样本来源涵盖国际青光眼遗传学联盟(IGGC)34,179例患者及全球脂质遗传学联盟(GLGC)165万人的多祖先队列数据。

2.Established statistical genetics approaches

系统梳理了固定效应与线性混合效应模型在GWAS中的应用差异，指出后者通过遗传关系矩阵能更好控制人群结构混杂。重点介绍FINEMAP等贝叶斯精细定位方法如何生成包含真实因果变异的可信集，以及共定位分析如何区分共享因果变异与连锁不平衡假象。以GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）为例，展示通过脑组织eQTL（表达数量性状位点）与孟德尔随机化(MR)成功验证其作为帕金森病治疗靶点的过程。

3. Emerging deep learning approaches

揭示深度学习如何突破传统方法局限：Gra?a等开发的Transformer模型可检测八阶SNP互作，远超传统统计方法能力；EpiHNet通过构建SNP-miRNA-lncRNA（长链非编码RNA）异质网络，将生物学先验知识融入互作检测；MultiVI等多模态VAE（变分自编码器）有效建模单细胞多组学数据的模态特异性噪声。研究特别强调GLUE（图链接统一嵌入）框架在重构细胞状态转换轨迹方面的优势，其通过知识驱动的调控图谱连接不同组学层数据。

4. Challenges of deep learning models

客观指出当前深度学习模型的三大瓶颈：过拟合风险在整合ATAC-seq（转座酶可及性染色质测序）与H3K27ac（组蛋白修饰）等多组学数据时尤为突出；缺乏类似p值的标准化统计框架；黑箱特性阻碍生物学机制阐释。以CRADLE-VAE（反事实推理自编码器）为例，说明对抗学习策略如何分离技术批次效应与真实生物变异。

5. Future directions

提出融合深度学习与统计遗传学的创新路径：NN-Bayes框架将贝叶斯"字母模型"嵌入神经网络首层，既保留PIP（后验包含概率）等可解释指标，又能捕捉非加性遗传效应；DeepMR（深度孟德尔随机化）利用深度学习构建非线性多基因评分作为工具变量，增强因果推断效力。研究预测，结合结构因果模型的归一化流技术将推动从相关性分析向反事实推理的范式转变。

这项研究的重要意义在于：首次系统构建了统计-深度学习协同框架的方法学路线图，为破解复杂疾病的"遗传力缺失"难题提供新思路。通过实证分析证明，整合SNP-SNP互作与跨组学调控网络能显著提升靶点发现效率，如将青光眼遗传力解释率从2.1%提升至3.5%。所提出的混合模型策略既克服了传统GWAS对非加性效应的忽视，又通过统计约束保障了深度学习发现的生物学合理性，为加速从遗传发现到精准治疗的转化奠定理论基础。